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兒童用藥品長期以來存在供應不足的問題，同時由于缺少適宜兒童使用的劑型，存在大量將成人用藥品超說明書供兒童使用的現象。這些用藥現實可能進一步導致兒童用藥劑量不準確、生物利用度改變、患者可接受性差等問題。因此，臨床上對安全有效的兒童用藥品存在著迫切的需求。近年來我國相繼出臺了各種兒童用藥的鼓勵政策，但在兒童用藥品藥學開發的技術指導方面仍為空白。為更好地促進國內制藥企業兒童用藥的開發，提升兒童用藥質量，國家藥品監督管理局于2020 年12 月31 日正式發布了《兒童用藥( 化學藥品) 藥學開發指導原則( 試行) 》。

本文旨在結合兒童用藥的藥學研發特點，對該指導原則主要特點和關鍵部分進行介紹，供業界同仁參考，以便于在開發兒童用藥過程中更好地理解和運用該指導原則加快兒童用藥的開發。

1 起草背景

第7 次全國人口普查數據顯示，2020 年中國0～14 歲人口數約為2.5 億，占全國總人口的17.95%，與2010 年相比上升1.35 個百分點。然而根據全國工商聯的數據顯示，截至2019 年我國藥品生產企業達6 000 余家，其中專業生產兒童用藥品的企業不足10 家; 生產兒童用藥品但不是專業生產兒童用藥品的廠家不足30 家，且其中有很多為外資企業。我國3 500 余種化學藥品制劑中，專供兒童使用的藥品品種不足60 余種，占比不足2%。國內兒科專用產品的批準文號數量以及活性成分數量均較少，相對于全國2.5 億兒童人口來說遠遠不夠。

隨著近年來我國醫藥衛生體制改革的不斷深入，兒童用藥保障體系正在逐步完善，然而現實仍存在諸多問題以及挑戰，兒童用藥的可及性仍較低，主要表現為: ① 兒童用藥品整體品種數較少，適用于目標年齡兒童的適宜劑型則更加匱乏。② 兒童用藥品說明書信息缺失，超說明書用藥現象常見等。造成這些問題的主要原因包括: 兒童用藥品質量要求高，非臨床和臨床試驗開展難度大且耗時長，目標年齡兒童受試者招募困難，總體開發所投入的成本高; 不同年齡兒童的生理病理特點存在差異，根據目標年齡分層后患者人群將進一步減少，導致與成人用藥相比可購買人群減少，利潤降低，各類制藥企業不愿生產兒童用藥品。

我國近年來陸續出臺了一系列法規政策、技術指南等，以鼓勵和促進國內制藥企業對于兒童用藥品的開發和生產。為配合新《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》中關于鼓勵兒童用藥品開發的相關政策貫徹實施，國家藥品監督管理局藥品審評中心( 以下簡稱藥審中心) 結合國內外法律法規、技術指南、行業規范以及兒童用藥品研發現狀、國際發展趨勢等調研信息，組織起草了《兒童用藥( 化學藥品) 藥學開發指導原則》，旨在為兒童用藥品的藥學開發提供研發思路和技術指導，促進我國兒童用藥品的研發，滿足兒童用藥需求。

2 起草經過

近年來我國陸續發布了一系列鼓勵兒童用藥研發的相關政策，也相繼發布了一系列兒童用藥臨床和非臨床研究的指導原則。最早自2018 年開始，藥審中心即有針對性地對兒童用藥的藥學開發技術問題開展了專題研究。通過對ICH，WHO 等國際組織以及美國、歐盟、日本等發達國家和地區的兒童用藥相關監管要求及技術規范進行深入學習，并以現有兒童用藥申報品種審評為依托，結合學術活動和溝通交流等形式對我國兒童用藥的臨床使用及產品研發現狀進行了調研。以前期調研為基礎，并充分考慮與國際相關技術要求及發展方向的接軌，組織起草了指導原則初稿，后續多次組織國內外20 余家兒童用藥研發代表性企業對指導原則的撰寫思路、適用范圍、重點內容等相關問題進行了深入交流，同時對行文用語進行了規范，依據會議共識形成了征求意見稿。后經過藥審中心網站對社會廣泛征求意見，綜合各類反饋進一步修改和完善后，最終于2020 年底發布該指導原則的試行版。

3 起草思路

本指導原則將國際通行指南作為參考，在遵循成人用藥開發整體要求的基礎上，總結歸納了國內外兒童用藥的藥學開發一般流程。同時，結合兒童人群的生理和病理特點，從藥學開發各個考慮要點進行分類指導，重點分析、梳理了可能存在的主要風險和關鍵問題，并根據各類相關指南、文獻的調研結果，形成了多個重點信息庫附件，作為進一步理解和運用該指導原則的輔助工具。

4 具體解讀

4.1 題目及引言

根據新《藥品管理法》及《藥品注冊管理辦法》中對涉及兒科用藥均稱為“兒童用藥品”，故本指導原則題目由原“兒科用藥”規范為“兒童用藥”，即《兒童用藥( 化學藥品) 藥學開發指導原則》。

引言部分首先說明兒童用藥的開發應遵循ICH E11 等相關指南的要求，避免兒童接受非必要的臨床試驗。在開發適用于兒童用藥物的過程中應關注各類相關風險，同時基于兒童用藥臨床研究的復雜性，建議藥物開發時應盡早考慮適用于兒童用藥的相關研究。

本指導原則適用于指導化學藥品各個注冊分類的藥學開發工作，包括創新藥、改良型新藥、仿制藥、OTC 等，對于部分醫院制劑也可參考。本指導原則主要目標在于提供研發思路，并結合中國國情進行有針對性的引導，對于常規藥品藥學開發的基本原則和基本要求未逐一列明并贅述。

4.2 總體考慮

總體考慮部分是本指導原則針對兒童用藥藥學開發方面提出的基本要求和總體框架。雖然藥物開發的基本考慮在ICH Q8 中已有詳細的表述，但針對兒童這類特殊使用人群開發的藥品而言，仍有其與眾不同的特點。如何針對這些特殊考慮要點開展研究，對于開發者，特別是國內研發經驗尚不足的企業來說更是較大的挑戰。基于此，本指導原則按照兒童用藥開發的一般流程進行闡述，將開發流程分為4 個階段，分別以這4 個主要開發階段為出發點，提出了各個階段需重點評估的要素。

4.3 藥學開發考慮要點

基于兒童用藥需特殊關注和評估的要點，本指導原則重點從給藥途徑和劑型選擇、原料藥、輔料、包裝系統和給藥裝置、患者可接受性、給藥頻率、說明書等方面提出了詳細的建議，本文則僅對其中重點說明的部分進行解讀。

4.3.1 原料藥

為了提高藥物可接受性，可能對兒童用劑型進行改變，有時需調整原料藥的形式( 包括如晶型、鹽型、光學異構體等) 。此時需特別注意，改變原料藥形式可能改變藥物體內藥動學特征，從而影響藥品的安全性和有效性。另外，由于在兒童人群中藥物的滲透性和溶解性可能與成人存在不同，因此需謹慎評估生物藥劑學分類系統(BCS) 在目標年齡兒童人群中的適用性。

4.3.2 給藥途徑和劑型

口服制劑具有適用人群范圍廣、給藥和攜帶便利、給藥劑量靈活等優點。經過對近年來歐美等發達國家新批準兒童用藥品的梳理，并結合口服制劑開發的趨勢，綜合考慮兒童用藥的安全性和依從性，初步制定了口服給藥劑型決策樹( 指導原則附件2) ，擬對口服給藥劑型的選擇提供參考和示例。總體而言，隨著包裝材料、包裝設備和技術的進一步發展，近年來兒童用藥品愈發趨向于開發單劑量包裝形式，在保證給藥劑量準確性、提高給藥便利性的同時，還減少了不必要的穩定劑( 如抑菌劑) 等具有一定安全性風險輔料的應用。與此同時，為了提高患者可接受性，掩味技術在口服制劑開發時具有重要作用，在有效掩味的基礎上，可靈活地選擇固體、液體或半固體等適宜目標年齡兒童人群的口服劑型。

口服制劑中列出的劑型均為兒童用常見制劑類型，對于國內外藥典或指導原則中尚無明確定義或統一標準的劑型( 如口腔分散片、噴灑膠囊等) ，暫未列入本指導原則。未列入的劑型不代表為絕對不可用于兒童的劑型，開發者無論選擇何種劑型均應提供充分的合理性說明。鼓勵基于兒童人群特點，開發適宜兒童使用的新劑型。

微片也有文獻稱其為迷你片(mini-tablets) ，隨著制劑技術的發展已成為當前兒童用藥品開發的熱點，具有劑量調整靈活、易于吞服、化學穩定性良好等優點。在不同年齡段的兒童人群中已有眾多微片臨床試驗的相關報道，有報道微片可用于1 歲甚至6 個月以下的嬰幼兒。然而現有獲批上市的微片藥品尚不多見，主要是將多個微片裝填于膠囊中或者鋁塑袋中給藥。對于微片的嚴格定義、尺寸大小、適宜的兒童人群等尚無國際通行的標準。因此，本指導原則初步參考WHO 相關指南對微片進行了簡單介紹。在具體產品的開發過程中，企業應結合國內外相關指南、已上市產品信息、文獻專利等，對微片在目標人群兒童中的適宜性、生產和質控要求、包裝及給藥方式等進行詳細的研究和論證。

口腔黏膜制劑通常是由聚合物構成的薄膜材料，通過快速釋放到口腔給藥，具有劑量準確、口腔中迅速溶解等優點，對于吞咽困難的兒童具有較好的可接受性。目前已有多個口腔黏膜制劑獲批上市，但對于兒童人群的適宜性仍需進行相應的評估。口腔黏膜制劑直接接觸口腔黏膜，故對產品味道、質地、口感等均具有較高要求。例如，昂丹司瓊口溶膜Zuplenz?系通過改變原料藥鹽型( 由鹽酸鹽變為游離堿) ，降低原料藥溶解度，從而改善適口性，提高患者可接受性，其獲批用于治療4 歲以上兒童嘔吐。此外，還應關注產品顏色、外包裝可能引入的用藥錯誤風險。

微片、口腔黏膜制劑等新型制劑的開發與普通口服固體制劑相比，給業界和監管機構均帶來了一定的挑戰，例如生產所用的設備精度和機械穩定性通常要求更高; 過程控制( 如混合均勻度、含量均勻度) 的標準可能需進一步嚴格; 質量控制策略( 如溶出度測定方法、崩解時限、融化時限等) 可能需要特殊考慮; 包裝系統/給藥裝置/計量裝置等則給包裝技術提出了新的要求。對于這類較為新型的劑型研發和監管要求將隨著研究數據和經驗的積累而不斷完善。

此外，基于前期調研和公開征求意見，兒童醫療機構相關專家提出兒童對于泡騰片的誤服可能引起高度安全性風險( 有報道因兒童誤服導致的窒息死亡案例) ，因此，盡管泡騰片已有部分產品獲批上市，本指導原則刪除了原有泡騰片相關內容。若確需開發為泡騰片時，應充分評估目標年齡兒童人群誤服可能引起的相關風險，基于風險獲益比綜合判斷該劑型選擇的合理性。

注射劑: 對于部分特定的兒童人群而言，注射劑是常用的給藥劑型。應注意根據兒童的年齡和體重相應調整注射體積，現有文獻報道顯示不同年齡兒童人群每日常規攝入液體和鈉的基本需求存在較大差異，還應特別關注新生兒、早產兒的特殊要求，如可能需要更低的給藥體積、給藥濃度以及更短的給藥時間等。

外用制劑和透皮制劑: 對于兒童人群體表面積/體重比與年齡的關系，在不同的文獻、指導原則中均有相關報道，但對于不同人種、不同年齡段兒童，現有研究數據可能存在較大差異，結合兒童醫療機構相關專家的建議，開發者應根據具體品種特性和目標年齡兒童人群皮膚的生理或病理特點，來指導外用制劑和透皮制劑的開發。

調制口服固體制劑: 對于口服固體制劑的調制，包括如將藥片碾碎、將膠囊打開服用內容物、與食物或飲料混合服用等操作，是國內外兒童用藥現狀中非常普遍的現象，很多時候都涉及不可避免的超說明書用藥。關于口服固體制劑的調制研究是國內企業開發兒童用藥時特別容易忽視的部分。本指導原則指出，在兒童用藥品開發時，開發者應研究或評估是否需對產品進行調制使用。如果目標兒童人群可能涉及需調制后給藥，那么建議應驗證調制使用對藥品安全性和有效性的潛在影響。驗證時應特別關注與食物和飲料的相容性、調制前后制劑的生物利用度的差異等，同時還應關注藥劑調制的人員面臨的安全性風險等。如果研究或試驗證實原料藥或劑型特性不適宜經調制后給藥則應在說明書中明確說明。

4.3.3 輔料

隨著藥品開發經驗的不斷積累，各國監管機構、制藥公司和兒童用藥行業協會等組織和機構愈發認識到兒童用藥中輔料安全性的重要作用。但是，由于輔料種類紛繁復雜，且在兒童人群中使用的安全性與目標年齡兒童的生理和病理特點、給藥途徑、持續治療時間等因素密切相關，因此很難建立簡單、統一的標準來界定兒童用藥品中輔料種類和用量的安全性。EMA 發布的兒童用藥品相關指南中制定了兒童用藥輔料安全性評估流程決策樹，并在《人用藥品說明書和包裝標簽中輔料相關信息的指導原則》中提出了部分輔料在兒童人群中使用時的潛在風險。另外，歐洲兒童用藥行業協會( European Paediatric Formulation Initiative，EUPFI)組織創建了STEP 數據庫( Safety ＆ Toxicity of Excipients for Paediatrics) ，收集了歐洲和美國藥品監管機構批準上市的藥品中部分常用輔料在兒童人群中的用量，這些信息均對開發兒童用藥時輔料種類和用量的選擇提供了一定的安全性參考依據。

本指導原則在參考國際通行技術指南的基礎上，基于我國食品、藥品行業監管背景，制定了輔料安全性評估可參照的決策樹，見指導原則附件3。考慮到國內外食品行業監管要求的不同，刪除了EMA 指南中關于參考食品監管/行業協會/組織等發布相關信息作為輔料安全性依據的內容，強調應基于藥品監管官方認可的可靠信息，全面評估兒童用藥品處方中各輔料的安全性，必要時考慮提供額外的安全性支持數據。關于兒童用藥品安全性研究的相關要求應參照ICH S11 的相關要求，此外ICH也正在考慮制定輔料安全性評估的相關指南，企業也應予以關注。若對于輔料種類和用量安全性存疑時，建議在申報前與監管機構進行提前溝通交流。

本指導原則明確說明在降低風險以及確保產品的功效、穩定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，輔料應盡可能使用最少種類和最低用量的要求，該原則與WHO 的建議一致。

指導原則中特別提供了部分輔料安全性風險示例( 附件4) ，該附件是參考了已上市藥品、指導原則、行業協會、文獻報道等相關信息。需要說明的是，這些信息僅給出了主要的風險提示信息，對于輔料安全性以及可接受的安全用量范圍應根據目標年齡人群生理病理特點、適應證、治療周期、合并用藥等綜合進行判斷。

需特別關注的是，根據《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告( 2019 年第56 號) 》規定，藥品制劑所用的部分香精、色素、pH 調節劑等藥用輔料可不按照146號公告要求進行登記，香精香料、色素( 著色劑) 應符合現行版食品添加劑相關國家標準。然而對于兒童用藥品而言，香精香料、著色劑與成人用藥相比，均可能引入額外的安全性風險，例如偶氮染料的致敏性、香精香料對幼齡兒童潛在毒性( 食品安全國家標準食品添加劑使用標準GB2760-2014 規定:凡使用范圍涵蓋0 至6 個月嬰幼兒配方食品不得添加任何食品用香料) 等。因此這2 類輔料使用的必要性、輔料安全性、可接受的安全用量范圍等均需進行合理的論證，對于輔料的質量控制則應酌情考慮進一步加強，例如香精香料中可能含有醛類遺傳毒性警示結構，如果該類輔料用量較大，則對其中可能引入的醛類成分應進行必要的安全性評估和合理的控制。

4.3.4 患者可接受性

患者可接受性的評估包含范圍很廣，不僅包括外觀、適口性、包裝及給藥裝置等直觀的指標，還包含給藥頻率和療程、實際給藥方式及相關疼痛或不適等多種可能影響患者實際用藥的因素，對于藥學開發和臨床開發而言都是不可或缺的重要部分。由于可接受性研究尚無國際統一的試驗方法和評價標準，因此開發者應結合文獻、已有知識等，探討和選擇適宜的方法和可接受標準來進行相關的評估。

例如，對于適口性的評估目前國內外常見方法包括人體志愿者試驗、仿生味覺系統( 電子舌) 、動物味覺傾向性測試( 如大鼠BATA 模型) 等。其中對于在兒童人群中廣泛應用的仿制藥/OTC 等，還可考慮采用兒童志愿者進行感官評價。感官分析評價的相關要求目前尚無通行的指導原則，有部分制藥企業參考食品行業相關國家標準或ISO標準等，間接采用成人志愿者開展相關研究。對于具有潛在毒性、毒性未知、臨床安全性數據不足等藥物，可考慮采用電子舌等模擬方法進行試驗和分析。由于尚無統一、規范、準確度高的方法進行口感評價，因此開發時可考慮采用多種方法進行相互確證，以使結果更加真實、準確。

人為因素: 本指導原則中提出了患者可接受性研究中應當關注人為因素接受度的相關評估。人為因素屬于人類工程學的相關概念，簡單來說是指研究人體與某個產品/系統其他因素的相互作用，并運用理論原理、數據和方法對產品/系統進行優化設計，使之更符合人體使用習慣的技術。人為因素自20 世紀50 年代開始逐步應用于醫療健康行業，包括醫院治療和護理、醫療器械和器械組合產品的研究和開發等。對于兒童用藥品來說，人為因素研究主要強調以目標年齡兒童為中心，結合兒童及其看護者的生理和心理特點，以及實際用藥環境等因素，通過優化藥品包裝系統、量取裝置及給藥裝置設計，使得使用者能簡易、便捷地按照說明書的相關要求進行正確給藥，盡量減小用藥錯誤的風險，確保藥品的安全使用、劑量準確。因此需特別關注使用者能夠正確理解說明書中的相關信息，包括用藥前準備、給藥方法、藥品保存、藥品棄置以及不良反應發生時應采取何種應急措施等。我國尚未發布關于人為因素研究的相關指南，開發者可參考WHO和歐美日等監管機構、行業協會的相關指南和文獻進行研究。

4.3.5 說明書

說明書撰寫的一般原則應按照相關指導原則的要求。對于兒童用藥涉及特殊給藥方案時應在說明書中進行詳細闡述，并特別關注所需進行的支持性藥學研究，如: ① 若口服固體制劑實際給藥時可能涉及需經調制后服用的，均應按照本指導原則的相關要求驗證其對藥品安全性和有效性的潛在影響。若研究結果顯示該藥品不得進行調制給藥時( 如不得咀嚼、不得壓碎等) ，則應在說明書和標簽中提供明確的警告信息。當推薦與食物、飲料或乳汁等混合給藥時，應關注藥物與混合使用物的相容性和穩定性，以及對生物利用度的潛在影響，并在說明書中對相關關鍵信息進行提示，例如，不適合混合給藥以及應避免同服的食物，混合物若未吃完可能影響藥物劑量等。② 若給藥時需使用特定的量取裝置，應參照相關指南要求對其刻度準確性和度量體積精確性等進行驗證，且應在說明書中推薦量取裝置的類型及其正確使用方法。③ 對于涉及切割后給藥的栓劑、貼劑和藥用膏劑等，應關注對生物利用度的影響，并對切割后劑量均勻性和含量一致性進行充分驗證。在說明書中需明確切割方法以及切割后剩余藥品的處理( 繼續使用或廢棄)方法。

5 結語

隨著國內外關于兒童用藥相關法律法規、技術指南體系的不斷完善，兒童用藥相關行業協會的不斷發展，越來越多制藥企業在開發適用于兒童人群的新劑型、新包裝方式、新給藥方式等，越來越多輔料的兒童安全性信息獲得了不斷積累。本指導原則從原料藥、給藥途徑和劑型、輔料、包裝、患者可接受性、說明書等多個方面闡述了兒童用藥開發時需關注的重點，期望能進一步幫助國內企業開發出更多適合兒童用藥品。未來還需制藥公司、各國監管機構、學術界、醫療從業人員、患者( 兒童、父母和其他護理人員) 之間更加密切的合作來保證兒童用藥的安全性、有效性、合理性和可及性。

▲來源：中國新藥雜志 2021.12
▲作者：劉涓，任連杰（CDE）
▲整理：藥春秋