OOS(out-of-specification,不合格測(cè)試結(jié)果)可能是制藥公司與CDMO最不愿意看到的質(zhì)量體系相關(guān)事件。
這不僅意味著生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品有可能面臨不得不被銷毀的結(jié)局,也意味著工藝表現(xiàn)沒(méi)有達(dá)到預(yù)期,牽連工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié)的問(wèn)題,甚至還可能受到監(jiān)管法規(guī)方面的影響。
如何處理GMP生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的OOS事件,是制藥行業(yè)需要面對(duì)的核心問(wèn)題之一。FDA近期專門頒發(fā)了正確處理OOS的行業(yè)指南。
FDA將OOS定義為所有超出藥物申請(qǐng)、藥物主文件(DMF)、官方藥典或制造商制定的規(guī)范或驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試結(jié)果。此外,OOS適用于所有超出既定規(guī)范的中間品實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。
FDA倡議“21世紀(jì)的制藥cGMP”鼓勵(lì)采用現(xiàn)代制造、監(jiān)測(cè)和控制方法,以使用過(guò)程分析技術(shù)(PAT,process analytical technology)提高工藝的可預(yù)測(cè)性和效率。PAT利用工藝控制和數(shù)據(jù)作為放行的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范,而不是依賴單一的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試來(lái)做出批次放行決定。
OOS相關(guān)法規(guī)&規(guī)定
cGMP法規(guī)(§§211.160和211.165)要求的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試對(duì)于產(chǎn)品放行至關(guān)重要,它需要確認(rèn)產(chǎn)品成分、容器和封閉件、中間品控制,以及成品等諸多檢測(cè)項(xiàng)目符合規(guī)范(包括穩(wěn)定性規(guī)范)。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試還需要承擔(dān)分析方法和工藝的驗(yàn)證責(zé)任。
cGMP法規(guī)第211.165(f)節(jié)規(guī)定,那些不符合既定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格(specification)或其他相關(guān)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的成品藥必須被拒絕放行。
根據(jù)法規(guī)第501(a)(2)(B)條,成品藥物和藥物活性成分(API)均應(yīng)按照現(xiàn)行cGMP規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)。當(dāng)前API的cGMP規(guī)范包括進(jìn)行科學(xué)合理的原材料測(cè)試(raw material testing)、工藝過(guò)程監(jiān)控(in-process control)、放行(release)和穩(wěn)定性測(cè)試(stability testing)、工藝驗(yàn)證(process validation)以及對(duì)從此類測(cè)試中產(chǎn)生的任何OOS結(jié)果進(jìn)行充分調(diào)查。合同測(cè)試實(shí)驗(yàn)室(contracting laboratory)對(duì)于上述責(zé)任的擔(dān)當(dāng)要求等同于制造企業(yè)。
FDA法規(guī)(§211.192)要求在得到OOS測(cè)試結(jié)果時(shí)必須進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查的目的是確定OOS的原因。OOS的來(lái)源從大類上應(yīng)分為測(cè)量過(guò)程的異常(aberration of the measurement process)或制造過(guò)程的異常(aberration of the manufacturing process)。即使涉事批次因OOS結(jié)果被拒絕,也有必要進(jìn)行相關(guān)調(diào)查,以確定該結(jié)果是否與同一藥品的其它或者其它藥品相關(guān)聯(lián)。批次被拒絕放行并不代表不需要進(jìn)行OOS調(diào)查。
FDA法規(guī)(§211.192)要求對(duì)調(diào)查進(jìn)行書面記錄,包括結(jié)論和后續(xù)行動(dòng)。調(diào)查應(yīng)該徹底、及時(shí)、公正、有據(jù)可查且科學(xué)合理。此類調(diào)查的第一階段應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性的檢查。這也符合一般邏輯,當(dāng)OOS結(jié)果形成時(shí),大多數(shù)人的第一反應(yīng)是:分析結(jié)果是不是可靠,OOS的產(chǎn)生是否與分析過(guò)程相關(guān)聯(lián)?如果第一階段的評(píng)估表明:分析方法不對(duì)OOS結(jié)果負(fù)責(zé),那么應(yīng)啟動(dòng)全面的OOS調(diào)查,即第二階段調(diào)查(第一、二階段調(diào)查的詳情見(jiàn)下文)。
FDA關(guān)于OOS管理的指南
2022年,F(xiàn)DA的藥物評(píng)估和研究中心(CDER,Center for Drug Evaluation and Research)發(fā)布了調(diào)查藥品生產(chǎn)的不合格(OOS)測(cè)試結(jié)果-行業(yè)2級(jí)修訂指南。該指南的目的是提供FDA目前關(guān)于如何評(píng)估不合格(OOS)測(cè)試結(jié)果的指導(dǎo),包括實(shí)驗(yàn)室人員的責(zé)任、調(diào)查的實(shí)驗(yàn)室階段、可能需要的額外測(cè)試、何時(shí)擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)室外的調(diào)查,并對(duì)所有測(cè)試結(jié)果進(jìn)行最終評(píng)價(jià)。該指南的范圍包括對(duì)CDER監(jiān)管的藥物進(jìn)行分析檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室,以及對(duì)制造商購(gòu)買的藥品成分進(jìn)行內(nèi)部測(cè)試,這些檢測(cè)成分可以由履行生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室測(cè)試職責(zé)的合同公司使用。
FDA的指南指出,OOS的調(diào)查應(yīng)該分為兩個(gè)階段進(jìn)行。第一階段是實(shí)驗(yàn)室調(diào)查階段;第二階段為全面展開(kāi)的OOS調(diào)查階段。
第一階段:實(shí)驗(yàn)室調(diào)查L(zhǎng)aboratory Investigation
OOS結(jié)果可能是由于測(cè)量問(wèn)題、制造過(guò)程問(wèn)題或它們的組合引起的。然而,在調(diào)查的第一階段,即實(shí)驗(yàn)室調(diào)查階段,應(yīng)該在丟棄測(cè)試樣品之前進(jìn)行,這樣就可以使用同樣的測(cè)試樣品來(lái)確定(或者排除)實(shí)驗(yàn)室分析錯(cuò)誤或者儀器故障所導(dǎo)致OOS的原因。如果OOS發(fā)生在合同實(shí)驗(yàn)室,實(shí)驗(yàn)室應(yīng)將其數(shù)據(jù)、發(fā)現(xiàn)和支持文件傳達(dá)給制造商的質(zhì)量部門(Quality Unit)。如果分析方法和過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致OOS的錯(cuò)誤,則應(yīng)排除實(shí)驗(yàn)室分析原因,制造商的質(zhì)量部門應(yīng)啟動(dòng)第二階段OOS調(diào)查(全面調(diào)查full-scale investigation)。
實(shí)驗(yàn)室分析人員應(yīng)接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn),包括測(cè)試方法培訓(xùn),了解測(cè)試過(guò)程中可能出現(xiàn)的潛在問(wèn)題,注意可能導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確的問(wèn)題,確保僅使用符合既定性能規(guī)范的儀器,以及確保所有儀器都經(jīng)過(guò)適當(dāng)校準(zhǔn)(calibration)。如果測(cè)試系統(tǒng)運(yùn)行不正常,實(shí)驗(yàn)室分析人員應(yīng)確保在可疑時(shí)間內(nèi)收集的任何數(shù)據(jù)都得到正確識(shí)別和使用,并確定故障原因。
實(shí)驗(yàn)室分析員應(yīng)在丟棄測(cè)試樣品或標(biāo)準(zhǔn)樣品之前檢查數(shù)據(jù)是否符合測(cè)試規(guī)范。當(dāng)在沒(méi)有明顯根本原因的情況下獲得OOS結(jié)果時(shí),實(shí)驗(yàn)室分析員應(yīng)通知實(shí)驗(yàn)室主管,并立即對(duì)測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估。如果錯(cuò)誤很明顯(明確的根本原因),實(shí)驗(yàn)室分析員應(yīng)立即記錄問(wèn)題。如果他們預(yù)計(jì)到產(chǎn)生問(wèn)題的根本原因會(huì)使將來(lái)的分析結(jié)果無(wú)效的話,則不要繼續(xù)分析(使用有根本問(wèn)題的分析過(guò)程,其產(chǎn)生的結(jié)果自然是違規(guī)的,因此繼續(xù)采用該分析過(guò)程,不僅會(huì)造成無(wú)效的結(jié)果,而且會(huì)帶來(lái)更多的涉及法規(guī)的問(wèn)題)。實(shí)驗(yàn)室主管應(yīng)及時(shí)客觀地評(píng)估OOS結(jié)果,并評(píng)估相關(guān)數(shù)據(jù)以確定OOS結(jié)果是否可能歸因于實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤,或歸咎于制造過(guò)程。
FDA建議,在發(fā)現(xiàn)OOS結(jié)果后:
實(shí)驗(yàn)室主管與實(shí)驗(yàn)室分析員應(yīng)討論測(cè)試方法,確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室分析員對(duì)測(cè)試程序的了解和執(zhí)行情況(排除明顯的人為錯(cuò)誤);
檢查分析中獲得的原始數(shù)據(jù)(是否有數(shù)據(jù)記錄或轉(zhuǎn)錄的錯(cuò)誤);
識(shí)別異常或可疑信息;
驗(yàn)證用于將原始數(shù)據(jù)值轉(zhuǎn)換為最終測(cè)試結(jié)果的計(jì)算是否適當(dāng)且正確(非直接分析結(jié)果,而是經(jīng)計(jì)算之后的結(jié)果);
確定是否對(duì)自動(dòng)計(jì)算方法進(jìn)行了未經(jīng)授權(quán)或未經(jīng)驗(yàn)證的更改;
確認(rèn)儀器的性能;
確定使用了適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn)、溶劑、試劑和其他溶液,并且它們符合預(yù)先制定的規(guī)格;
評(píng)估測(cè)試方法的性能;
完整記錄和保存該實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的記錄。
實(shí)驗(yàn)室主管應(yīng)了解有關(guān)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤的趨勢(shì)。頻繁的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤表明存在明顯問(wèn)題,包括實(shí)驗(yàn)室分析人員培訓(xùn)不足、設(shè)備維護(hù)不善或校準(zhǔn)不當(dāng),或者工作粗心大意。實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤頻率的增加應(yīng)該引起關(guān)注并上報(bào)給最高管理層。
實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤率是管理審查期間討論的典型指標(biāo)。在未明確確定實(shí)驗(yàn)室根本原因之前,絕不能將OOS測(cè)試結(jié)果歸因于分析錯(cuò)誤。
第二階段:全面OOS調(diào)查
當(dāng)?shù)谝浑A段的調(diào)查確定OOS并非由實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤導(dǎo)致后,應(yīng)啟動(dòng)全面的第二階段OOS調(diào)查。
第二階段全面調(diào)查應(yīng)包括對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和取樣程序的審查。質(zhì)量部門應(yīng)領(lǐng)導(dǎo)該調(diào)查,并讓所有其他可能涉及的部門參與,例如CDMO、工藝開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)等。審查應(yīng)包括對(duì)調(diào)查原因的明確陳述;分析工藝和生產(chǎn)過(guò)程中任何可能導(dǎo)致OOS的因素;查詢?cè)搯?wèn)題以前是否發(fā)生過(guò);以及對(duì)所采取的任何糾正措施的描述。
如果第二階段的全面OOS調(diào)查成功找出了根本原因,則OOS調(diào)查可能會(huì)結(jié)束,產(chǎn)品會(huì)被拒收。如果第二階段全面OOS調(diào)查擴(kuò)展到相關(guān)的其他批次或產(chǎn)品,則該部分調(diào)查也必須繼續(xù)展開(kāi),而OOS調(diào)查不可以關(guān)閉。如果OOS的不合格產(chǎn)品接受了reprocessing再處理,那么OOS調(diào)查應(yīng)該記錄再處理的過(guò)程,以及相關(guān)人員的同意簽署。
頻繁的OOS結(jié)果表明產(chǎn)品或工藝設(shè)計(jì)存在缺陷,必須通過(guò)相關(guān)的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的根本原因,在此基礎(chǔ)之上重新設(shè)計(jì)產(chǎn)品或工藝,以確保可重現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量。
盡管OOS調(diào)查第一階段已經(jīng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室分析的評(píng)估,但第二階段的全面OOS調(diào)查仍然可以進(jìn)行額外的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試,包括重新測(cè)試原始樣本和重新取樣測(cè)試。重新測(cè)試可能有助于調(diào)查測(cè)試儀器故障或識(shí)別潛在的樣品處理問(wèn)題。用于重新測(cè)試的樣品應(yīng)使用OOS檢測(cè)的同源樣品,但可以經(jīng)過(guò)另外的實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行測(cè)試。通過(guò)反復(fù)測(cè)試的手段“將實(shí)驗(yàn)結(jié)果測(cè)合格(testing to compliance)”的方法是絕對(duì)不可接受的行為,這可能會(huì)招致監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查觀察(例如483表)和執(zhí)法行動(dòng)(例如警告信)。
如果II期全面OOS調(diào)查表明實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤是根本原因(盡管第一階段檢查并未確定實(shí)驗(yàn)室分析是根本原因,但并不代表實(shí)驗(yàn)室作為潛在原因的可能性完全被排除),則使用重新測(cè)試所得到的結(jié)果代替原始測(cè)試的OOS結(jié)果,但需要保留所有原始數(shù)據(jù)(盡管存在錯(cuò)誤),并記錄解釋。如果第二階段全面OOS調(diào)查表明在第一次測(cè)試中沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室或計(jì)算錯(cuò)誤,則沒(méi)有科學(xué)依據(jù)使初始OOS結(jié)果無(wú)效。
重新取樣可以涉及原始取樣的樣品(額外的部分),也可以從同批次產(chǎn)品中重新取樣。應(yīng)使用與初始樣本相同的合格且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法進(jìn)行重新采樣。分析完所有數(shù)據(jù)后,調(diào)查可能會(huì)得出原始取樣過(guò)程不當(dāng),樣品分析結(jié)果不能代表實(shí)際批次質(zhì)量的結(jié)論。
測(cè)試結(jié)果的報(bào)告可能包括平均值(average)和異常值(outlier)測(cè)試,但必須使用適當(dāng)?shù)钠骄彤惓V禍y(cè)試方法。根據(jù)樣本及其用途,平均值可以產(chǎn)生有效結(jié)果。例如,如果可以假設(shè)樣本是均勻的,則使用平均值可以提供更準(zhǔn)確的結(jié)果。當(dāng)一系列完整的測(cè)試本身已經(jīng)定義為測(cè)試方法的一部分時(shí),在測(cè)試方法中指定這些多次測(cè)試的平均值作為最終報(bào)告結(jié)果的方法是可行的(但不可以在出現(xiàn)OOS之后通過(guò)測(cè)平均值的手段將結(jié)果測(cè)合格。選取平均值作為報(bào)告結(jié)果的方法,需要在生產(chǎn)之前的分析手段開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證中做出定義)。
如果在產(chǎn)生OOS結(jié)果的原始測(cè)試期間使用了平均測(cè)試數(shù)據(jù),則只能在OOS調(diào)查期間使用該數(shù)據(jù)。需要注意的是,平均可能會(huì)掩蓋分析結(jié)果可變性(只列舉平均值而不說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)偏差,就無(wú)法了解分析結(jié)果的可變性),或掩蓋批次內(nèi)或樣本內(nèi)不同部分的差異(homogeneity問(wèn)題)。
鑒于此情況,所有單獨(dú)的測(cè)試結(jié)果都應(yīng)作為單獨(dú)的值報(bào)告。將OOS調(diào)查過(guò)程中的分析結(jié)果取平均值的做法是不恰當(dāng)?shù)模驗(yàn)檫@會(huì)掩蓋個(gè)體分析結(jié)果的可變性。如果測(cè)試程序規(guī)定,需要從原始大樣品中制備出多個(gè)分析樣品,并進(jìn)行一系列逐一分析的話,而且出現(xiàn)一些結(jié)果合格,而另一些結(jié)果OOS的情況,而且所有測(cè)試結(jié)果放在一起所產(chǎn)生的可變性(variability)處于檢測(cè)方法已知的可變性區(qū)間的話(所以你應(yīng)該事先獲取該檢測(cè)方法內(nèi)在的variability),那么該批次OOS的可能性應(yīng)高于合格的可能性。制造商應(yīng)該謹(jǐn)慎行事,將這些值的平均值視為OOS結(jié)果,即使該平均值在規(guī)格范圍內(nèi)。
如果對(duì)同一最終樣品的結(jié)果進(jìn)行平均,則可能會(huì)出現(xiàn)這樣的情況:測(cè)試方法指定了適當(dāng)?shù)目勺冃则?yàn)收標(biāo)準(zhǔn)(variability acceptance criteria),并對(duì)最終稀釋的樣品溶液預(yù)定義了重復(fù)測(cè)量的次數(shù)。在這些情況下,如果滿足可變性的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn),任何單獨(dú)的測(cè)試結(jié)果本身不應(yīng)導(dǎo)致OOS(也就是說(shuō),如果事先規(guī)定了樣品重復(fù)測(cè)試的次數(shù),并且規(guī)定了測(cè)試所產(chǎn)生的最大方差variance或者標(biāo)準(zhǔn)偏差standard deviation,那么最終的若干次重復(fù)測(cè)量中,如果出現(xiàn)了個(gè)別的OOS結(jié)果,則其不足以構(gòu)成OOS的調(diào)查,前提是實(shí)際重復(fù)測(cè)量的方差或標(biāo)準(zhǔn)偏差符合規(guī)定值)。
異常值(outlier,或稱離群值)是指獲得的值與使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法獲得的系列中的其他值明顯不同。異常值的原因可能是測(cè)試過(guò)程中的錯(cuò)誤或被測(cè)樣本的固有可變性(例如樣品在等待分析過(guò)程中的降解)。應(yīng)提前制定檢測(cè)和處理異常值的程序。異常值通常需要使用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法加以確認(rèn),而不可人為地指定最大或最小值為異常值。從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度來(lái)看,異常值可以從計(jì)算中排除以防止偏差(Bias),但所有測(cè)試結(jié)果都應(yīng)在分析證書上報(bào)告給客戶。
結(jié)束調(diào)查
質(zhì)量部分負(fù)責(zé)解釋OOS調(diào)查的結(jié)果。初始OOS結(jié)果并不意味著批次失敗并且必須被拒絕。
應(yīng)對(duì)OOS結(jié)果進(jìn)行調(diào)查,并對(duì)調(diào)查結(jié)果(包括復(fù)驗(yàn)結(jié)果)進(jìn)行解釋后方可準(zhǔn)確評(píng)估該批次,并做出放行或拒收的決定。如果調(diào)查揭示了根本原因,并且可疑OOS結(jié)果無(wú)效,則該結(jié)果不應(yīng)用于評(píng)估批次的質(zhì)量。當(dāng)調(diào)查表明OOS結(jié)果是生產(chǎn)過(guò)程引起時(shí)(即OOS分析結(jié)果有效),該結(jié)果應(yīng)用于評(píng)價(jià)該批次或批次的質(zhì)量。
現(xiàn)場(chǎng)警報(bào)報(bào)告(FAR,Field Alert Report)
作為已批準(zhǔn)新藥或者簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的產(chǎn)品的OOS測(cè)試結(jié)果,將被認(rèn)定為§314.81法規(guī)(其他上市后報(bào)告)中規(guī)定的“有關(guān)任何失敗的信息(information concerning any failures)”。
法規(guī)要求在三個(gè)工作日內(nèi)提交現(xiàn)場(chǎng)警報(bào)報(bào)告(FAR,Field Alert Report),其中包含有關(guān)批次未能滿足申請(qǐng)中確定的規(guī)范的信息。除非發(fā)現(xiàn)批次的OOS結(jié)果在三天內(nèi)無(wú)效,否則應(yīng)提交初始FAR。當(dāng)OOS調(diào)查完成時(shí),應(yīng)提交后續(xù)FAR。
參考來(lái)源:
Investigating Out-of-Specification(OOS)Test Results for Pharmaceutical Production Guidance for Industry.U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER).May 2022
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