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OOS(out-of-specification，不合格測(cè)試結(jié)果)可能是制藥公司與CDMO最不愿意看到的質(zhì)量體系相關(guān)事件。

這不僅意味著生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品有可能面臨不得不被銷毀的結(jié)局，也意味著工藝表現(xiàn)沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，牽連工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié)的問(wèn)題，甚至還可能受到監(jiān)管法規(guī)方面的影響。

如何處理GMP生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的OOS事件，是制藥行業(yè)需要面對(duì)的核心問(wèn)題之一。FDA近期專門頒發(fā)了正確處理OOS的行業(yè)指南。

FDA將OOS定義為所有超出藥物申請(qǐng)、藥物主文件(DMF)、官方藥典或制造商制定的規(guī)范或驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試結(jié)果。此外，OOS適用于所有超出既定規(guī)范的中間品實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。

FDA倡議“21世紀(jì)的制藥cGMP”鼓勵(lì)采用現(xiàn)代制造、監(jiān)測(cè)和控制方法，以使用過(guò)程分析技術(shù)(PAT，process analytical technology)提高工藝的可預(yù)測(cè)性和效率。PAT利用工藝控制和數(shù)據(jù)作為放行的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，而不是依賴單一的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試來(lái)做出批次放行決定。

OOS相關(guān)法規(guī)&規(guī)定

cGMP法規(guī)（§§211.160和211.165）要求的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試對(duì)于產(chǎn)品放行至關(guān)重要，它需要確認(rèn)產(chǎn)品成分、容器和封閉件、中間品控制，以及成品等諸多檢測(cè)項(xiàng)目符合規(guī)范（包括穩(wěn)定性規(guī)范）。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試還需要承擔(dān)分析方法和工藝的驗(yàn)證責(zé)任。

cGMP法規(guī)第211.165(f)節(jié)規(guī)定，那些不符合既定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格（specification）或其他相關(guān)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的成品藥必須被拒絕放行。

根據(jù)法規(guī)第501(a)(2)(B)條，成品藥物和藥物活性成分(API)均應(yīng)按照現(xiàn)行cGMP規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)。當(dāng)前API的cGMP規(guī)范包括進(jìn)行科學(xué)合理的原材料測(cè)試(raw material testing)、工藝過(guò)程監(jiān)控(in-process control)、放行(release)和穩(wěn)定性測(cè)試(stability testing)、工藝驗(yàn)證(process validation)以及對(duì)從此類測(cè)試中產(chǎn)生的任何OOS結(jié)果進(jìn)行充分調(diào)查。合同測(cè)試實(shí)驗(yàn)室（contracting laboratory）對(duì)于上述責(zé)任的擔(dān)當(dāng)要求等同于制造企業(yè)。

FDA法規(guī)(§211.192)要求在得到OOS測(cè)試結(jié)果時(shí)必須進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查的目的是確定OOS的原因。OOS的來(lái)源從大類上應(yīng)分為測(cè)量過(guò)程的異常（aberration of the measurement process）或制造過(guò)程的異常（aberration of the manufacturing process）。即使涉事批次因OOS結(jié)果被拒絕，也有必要進(jìn)行相關(guān)調(diào)查，以確定該結(jié)果是否與同一藥品的其它或者其它藥品相關(guān)聯(lián)。批次被拒絕放行并不代表不需要進(jìn)行OOS調(diào)查。

FDA法規(guī)(§211.192)要求對(duì)調(diào)查進(jìn)行書面記錄，包括結(jié)論和后續(xù)行動(dòng)。調(diào)查應(yīng)該徹底、及時(shí)、公正、有據(jù)可查且科學(xué)合理。此類調(diào)查的第一階段應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性的檢查。這也符合一般邏輯，當(dāng)OOS結(jié)果形成時(shí)，大多數(shù)人的第一反應(yīng)是：分析結(jié)果是不是可靠，OOS的產(chǎn)生是否與分析過(guò)程相關(guān)聯(lián)？如果第一階段的評(píng)估表明：分析方法不對(duì)OOS結(jié)果負(fù)責(zé)，那么應(yīng)啟動(dòng)全面的OOS調(diào)查，即第二階段調(diào)查（第一、二階段調(diào)查的詳情見(jiàn)下文）。

FDA關(guān)于OOS管理的指南

2022年，F(xiàn)DA的藥物評(píng)估和研究中心(CDER,Center for Drug Evaluation and Research)發(fā)布了調(diào)查藥品生產(chǎn)的不合格(OOS)測(cè)試結(jié)果-行業(yè)2級(jí)修訂指南。該指南的目的是提供FDA目前關(guān)于如何評(píng)估不合格(OOS)測(cè)試結(jié)果的指導(dǎo)，包括實(shí)驗(yàn)室人員的責(zé)任、調(diào)查的實(shí)驗(yàn)室階段、可能需要的額外測(cè)試、何時(shí)擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)室外的調(diào)查，并對(duì)所有測(cè)試結(jié)果進(jìn)行最終評(píng)價(jià)。該指南的范圍包括對(duì)CDER監(jiān)管的藥物進(jìn)行分析檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，以及對(duì)制造商購(gòu)買的藥品成分進(jìn)行內(nèi)部測(cè)試，這些檢測(cè)成分可以由履行生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室測(cè)試職責(zé)的合同公司使用。

FDA的指南指出，OOS的調(diào)查應(yīng)該分為兩個(gè)階段進(jìn)行。第一階段是實(shí)驗(yàn)室調(diào)查階段；第二階段為全面展開(kāi)的OOS調(diào)查階段。

第一階段：實(shí)驗(yàn)室調(diào)查L(zhǎng)aboratory Investigation

OOS結(jié)果可能是由于測(cè)量問(wèn)題、制造過(guò)程問(wèn)題或它們的組合引起的。然而，在調(diào)查的第一階段，即實(shí)驗(yàn)室調(diào)查階段，應(yīng)該在丟棄測(cè)試樣品之前進(jìn)行，這樣就可以使用同樣的測(cè)試樣品來(lái)確定（或者排除）實(shí)驗(yàn)室分析錯(cuò)誤或者儀器故障所導(dǎo)致OOS的原因。如果OOS發(fā)生在合同實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)將其數(shù)據(jù)、發(fā)現(xiàn)和支持文件傳達(dá)給制造商的質(zhì)量部門(Quality Unit)。如果分析方法和過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致OOS的錯(cuò)誤，則應(yīng)排除實(shí)驗(yàn)室分析原因，制造商的質(zhì)量部門應(yīng)啟動(dòng)第二階段OOS調(diào)查（全面調(diào)查full-scale investigation）。

實(shí)驗(yàn)室分析人員應(yīng)接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，包括測(cè)試方法培訓(xùn)，了解測(cè)試過(guò)程中可能出現(xiàn)的潛在問(wèn)題，注意可能導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確的問(wèn)題，確保僅使用符合既定性能規(guī)范的儀器，以及確保所有儀器都經(jīng)過(guò)適當(dāng)校準(zhǔn)（calibration）。如果測(cè)試系統(tǒng)運(yùn)行不正常，實(shí)驗(yàn)室分析人員應(yīng)確保在可疑時(shí)間內(nèi)收集的任何數(shù)據(jù)都得到正確識(shí)別和使用，并確定故障原因。

實(shí)驗(yàn)室分析員應(yīng)在丟棄測(cè)試樣品或標(biāo)準(zhǔn)樣品之前檢查數(shù)據(jù)是否符合測(cè)試規(guī)范。當(dāng)在沒(méi)有明顯根本原因的情況下獲得OOS結(jié)果時(shí)，實(shí)驗(yàn)室分析員應(yīng)通知實(shí)驗(yàn)室主管，并立即對(duì)測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估。如果錯(cuò)誤很明顯（明確的根本原因），實(shí)驗(yàn)室分析員應(yīng)立即記錄問(wèn)題。如果他們預(yù)計(jì)到產(chǎn)生問(wèn)題的根本原因會(huì)使將來(lái)的分析結(jié)果無(wú)效的話，則不要繼續(xù)分析（使用有根本問(wèn)題的分析過(guò)程，其產(chǎn)生的結(jié)果自然是違規(guī)的，因此繼續(xù)采用該分析過(guò)程，不僅會(huì)造成無(wú)效的結(jié)果，而且會(huì)帶來(lái)更多的涉及法規(guī)的問(wèn)題）。實(shí)驗(yàn)室主管應(yīng)及時(shí)客觀地評(píng)估OOS結(jié)果，并評(píng)估相關(guān)數(shù)據(jù)以確定OOS結(jié)果是否可能歸因于實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，或歸咎于制造過(guò)程。

FDA建議，在發(fā)現(xiàn)OOS結(jié)果后：

實(shí)驗(yàn)室主管與實(shí)驗(yàn)室分析員應(yīng)討論測(cè)試方法，確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室分析員對(duì)測(cè)試程序的了解和執(zhí)行情況（排除明顯的人為錯(cuò)誤）；

檢查分析中獲得的原始數(shù)據(jù)（是否有數(shù)據(jù)記錄或轉(zhuǎn)錄的錯(cuò)誤）；

識(shí)別異常或可疑信息；

驗(yàn)證用于將原始數(shù)據(jù)值轉(zhuǎn)換為最終測(cè)試結(jié)果的計(jì)算是否適當(dāng)且正確（非直接分析結(jié)果，而是經(jīng)計(jì)算之后的結(jié)果）；

確定是否對(duì)自動(dòng)計(jì)算方法進(jìn)行了未經(jīng)授權(quán)或未經(jīng)驗(yàn)證的更改；

確認(rèn)儀器的性能；

確定使用了適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn)、溶劑、試劑和其他溶液，并且它們符合預(yù)先制定的規(guī)格；

評(píng)估測(cè)試方法的性能；

完整記錄和保存該實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的記錄。

實(shí)驗(yàn)室主管應(yīng)了解有關(guān)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤的趨勢(shì)。頻繁的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤表明存在明顯問(wèn)題，包括實(shí)驗(yàn)室分析人員培訓(xùn)不足、設(shè)備維護(hù)不善或校準(zhǔn)不當(dāng)，或者工作粗心大意。實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤頻率的增加應(yīng)該引起關(guān)注并上報(bào)給最高管理層。

實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤率是管理審查期間討論的典型指標(biāo)。在未明確確定實(shí)驗(yàn)室根本原因之前，絕不能將OOS測(cè)試結(jié)果歸因于分析錯(cuò)誤。

第二階段：全面OOS調(diào)查

當(dāng)?shù)谝浑A段的調(diào)查確定OOS并非由實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤導(dǎo)致后，應(yīng)啟動(dòng)全面的第二階段OOS調(diào)查。

第二階段全面調(diào)查應(yīng)包括對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和取樣程序的審查。質(zhì)量部門應(yīng)領(lǐng)導(dǎo)該調(diào)查，并讓所有其他可能涉及的部門參與，例如CDMO、工藝開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)等。審查應(yīng)包括對(duì)調(diào)查原因的明確陳述；分析工藝和生產(chǎn)過(guò)程中任何可能導(dǎo)致OOS的因素；查詢?cè)搯?wèn)題以前是否發(fā)生過(guò)；以及對(duì)所采取的任何糾正措施的描述。

如果第二階段的全面OOS調(diào)查成功找出了根本原因，則OOS調(diào)查可能會(huì)結(jié)束，產(chǎn)品會(huì)被拒收。如果第二階段全面OOS調(diào)查擴(kuò)展到相關(guān)的其他批次或產(chǎn)品，則該部分調(diào)查也必須繼續(xù)展開(kāi)，而OOS調(diào)查不可以關(guān)閉。如果OOS的不合格產(chǎn)品接受了reprocessing再處理，那么OOS調(diào)查應(yīng)該記錄再處理的過(guò)程，以及相關(guān)人員的同意簽署。

頻繁的OOS結(jié)果表明產(chǎn)品或工藝設(shè)計(jì)存在缺陷，必須通過(guò)相關(guān)的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的根本原因，在此基礎(chǔ)之上重新設(shè)計(jì)產(chǎn)品或工藝，以確保可重現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量。

盡管OOS調(diào)查第一階段已經(jīng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室分析的評(píng)估，但第二階段的全面OOS調(diào)查仍然可以進(jìn)行額外的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，包括重新測(cè)試原始樣本和重新取樣測(cè)試。重新測(cè)試可能有助于調(diào)查測(cè)試儀器故障或識(shí)別潛在的樣品處理問(wèn)題。用于重新測(cè)試的樣品應(yīng)使用OOS檢測(cè)的同源樣品，但可以經(jīng)過(guò)另外的實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行測(cè)試。通過(guò)反復(fù)測(cè)試的手段“將實(shí)驗(yàn)結(jié)果測(cè)合格（testing to compliance）”的方法是絕對(duì)不可接受的行為，這可能會(huì)招致監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查觀察（例如483表）和執(zhí)法行動(dòng)（例如警告信）。

如果II期全面OOS調(diào)查表明實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤是根本原因（盡管第一階段檢查并未確定實(shí)驗(yàn)室分析是根本原因，但并不代表實(shí)驗(yàn)室作為潛在原因的可能性完全被排除），則使用重新測(cè)試所得到的結(jié)果代替原始測(cè)試的OOS結(jié)果，但需要保留所有原始數(shù)據(jù)（盡管存在錯(cuò)誤），并記錄解釋。如果第二階段全面OOS調(diào)查表明在第一次測(cè)試中沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室或計(jì)算錯(cuò)誤，則沒(méi)有科學(xué)依據(jù)使初始OOS結(jié)果無(wú)效。

重新取樣可以涉及原始取樣的樣品（額外的部分），也可以從同批次產(chǎn)品中重新取樣。應(yīng)使用與初始樣本相同的合格且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法進(jìn)行重新采樣。分析完所有數(shù)據(jù)后，調(diào)查可能會(huì)得出原始取樣過(guò)程不當(dāng)，樣品分析結(jié)果不能代表實(shí)際批次質(zhì)量的結(jié)論。

測(cè)試結(jié)果的報(bào)告可能包括平均值（average）和異常值（outlier）測(cè)試，但必須使用適當(dāng)?shù)钠骄彤惓Ｖ禍y(cè)試方法。根據(jù)樣本及其用途，平均值可以產(chǎn)生有效結(jié)果。例如，如果可以假設(shè)樣本是均勻的，則使用平均值可以提供更準(zhǔn)確的結(jié)果。當(dāng)一系列完整的測(cè)試本身已經(jīng)定義為測(cè)試方法的一部分時(shí)，在測(cè)試方法中指定這些多次測(cè)試的平均值作為最終報(bào)告結(jié)果的方法是可行的（但不可以在出現(xiàn)OOS之后通過(guò)測(cè)平均值的手段將結(jié)果測(cè)合格。選取平均值作為報(bào)告結(jié)果的方法，需要在生產(chǎn)之前的分析手段開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證中做出定義）。

如果在產(chǎn)生OOS結(jié)果的原始測(cè)試期間使用了平均測(cè)試數(shù)據(jù)，則只能在OOS調(diào)查期間使用該數(shù)據(jù)。需要注意的是，平均可能會(huì)掩蓋分析結(jié)果可變性（只列舉平均值而不說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)偏差，就無(wú)法了解分析結(jié)果的可變性），或掩蓋批次內(nèi)或樣本內(nèi)不同部分的差異（homogeneity問(wèn)題）。

鑒于此情況，所有單獨(dú)的測(cè)試結(jié)果都應(yīng)作為單獨(dú)的值報(bào)告。將OOS調(diào)查過(guò)程中的分析結(jié)果取平均值的做法是不恰當(dāng)?shù)模驗(yàn)檫@會(huì)掩蓋個(gè)體分析結(jié)果的可變性。如果測(cè)試程序規(guī)定，需要從原始大樣品中制備出多個(gè)分析樣品，并進(jìn)行一系列逐一分析的話，而且出現(xiàn)一些結(jié)果合格，而另一些結(jié)果OOS的情況，而且所有測(cè)試結(jié)果放在一起所產(chǎn)生的可變性（variability）處于檢測(cè)方法已知的可變性區(qū)間的話（所以你應(yīng)該事先獲取該檢測(cè)方法內(nèi)在的variability），那么該批次OOS的可能性應(yīng)高于合格的可能性。制造商應(yīng)該謹(jǐn)慎行事，將這些值的平均值視為OOS結(jié)果，即使該平均值在規(guī)格范圍內(nèi)。

如果對(duì)同一最終樣品的結(jié)果進(jìn)行平均，則可能會(huì)出現(xiàn)這樣的情況：測(cè)試方法指定了適當(dāng)?shù)目勺冃则?yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（variability acceptance criteria），并對(duì)最終稀釋的樣品溶液預(yù)定義了重復(fù)測(cè)量的次數(shù)。在這些情況下，如果滿足可變性的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，任何單獨(dú)的測(cè)試結(jié)果本身不應(yīng)導(dǎo)致OOS（也就是說(shuō)，如果事先規(guī)定了樣品重復(fù)測(cè)試的次數(shù)，并且規(guī)定了測(cè)試所產(chǎn)生的最大方差variance或者標(biāo)準(zhǔn)偏差standard deviation，那么最終的若干次重復(fù)測(cè)量中，如果出現(xiàn)了個(gè)別的OOS結(jié)果，則其不足以構(gòu)成OOS的調(diào)查，前提是實(shí)際重復(fù)測(cè)量的方差或標(biāo)準(zhǔn)偏差符合規(guī)定值）。

異常值（outlier,或稱離群值）是指獲得的值與使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法獲得的系列中的其他值明顯不同。異常值的原因可能是測(cè)試過(guò)程中的錯(cuò)誤或被測(cè)樣本的固有可變性（例如樣品在等待分析過(guò)程中的降解）。應(yīng)提前制定檢測(cè)和處理異常值的程序。異常值通常需要使用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法加以確認(rèn)，而不可人為地指定最大或最小值為異常值。從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度來(lái)看，異常值可以從計(jì)算中排除以防止偏差(Bias)，但所有測(cè)試結(jié)果都應(yīng)在分析證書上報(bào)告給客戶。

結(jié)束調(diào)查

質(zhì)量部分負(fù)責(zé)解釋OOS調(diào)查的結(jié)果。初始OOS結(jié)果并不意味著批次失敗并且必須被拒絕。

應(yīng)對(duì)OOS結(jié)果進(jìn)行調(diào)查，并對(duì)調(diào)查結(jié)果（包括復(fù)驗(yàn)結(jié)果）進(jìn)行解釋后方可準(zhǔn)確評(píng)估該批次，并做出放行或拒收的決定。如果調(diào)查揭示了根本原因，并且可疑OOS結(jié)果無(wú)效，則該結(jié)果不應(yīng)用于評(píng)估批次的質(zhì)量。當(dāng)調(diào)查表明OOS結(jié)果是生產(chǎn)過(guò)程引起時(shí)（即OOS分析結(jié)果有效），該結(jié)果應(yīng)用于評(píng)價(jià)該批次或批次的質(zhì)量。

現(xiàn)場(chǎng)警報(bào)報(bào)告（FAR,Field Alert Report）

作為已批準(zhǔn)新藥或者簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的產(chǎn)品的OOS測(cè)試結(jié)果，將被認(rèn)定為§314.81法規(guī)(其他上市后報(bào)告)中規(guī)定的“有關(guān)任何失敗的信息（information concerning any failures）”。

法規(guī)要求在三個(gè)工作日內(nèi)提交現(xiàn)場(chǎng)警報(bào)報(bào)告(FAR,Field Alert Report)，其中包含有關(guān)批次未能滿足申請(qǐng)中確定的規(guī)范的信息。除非發(fā)現(xiàn)批次的OOS結(jié)果在三天內(nèi)無(wú)效，否則應(yīng)提交初始FAR。當(dāng)OOS調(diào)查完成時(shí)，應(yīng)提交后續(xù)FAR。

參考來(lái)源：
Investigating Out-of-Specification(OOS)Test Results for Pharmaceutical Production Guidance for Industry.U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER).May 2022