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合全藥業高級主任、流動化學技術平臺負責人楊洪偉博士基于ICH Q13剖析連續化生產的發展及趨勢。以下為編譯內容：

創新技術驅動行業發展，不少業界的觀點認為連續化生產（continuous process）相比傳統間歇生產（batch manufacturing）更有可能解決原料藥開發中的效率及靈活性方面的挑戰，從而被備受關注。2002年，美國FDA發布Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices for the 21st Century，倡議制藥行業基于科學和風險控制的角度采用創新制藥技術，鼓勵進行質量源于設計（QbD）研究以及新技術應用，如過程分析技術（PAT）、連續化生產等，以此促進制藥現代化和提高藥品質量。

藥監機構的支持對創新技術的應用有顯著的推動作用，但連續化生產的應用普及卻有待進一步提升。目前行業內主要以傳統間歇生產模式進行原料藥生產，連續化生產技術若要進一步發展離不開各企業在儀器設備、分析技術（如PAT）、生產技術培訓等方面加大投入?？傮w來說，具備改善工藝、提升產品質量和滿足個性化開發需求特點的連續化生產工藝，生物制藥企業對其關注熱度不減。

一
法規指南，引航新技術發展

ICH正在制定的Q13, Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products 指南，對連續化生產的發展具有重要推動作用。

2018年，ICH首次批準制定關于連續化生產的指南，計劃于2021年完成草案并公開征求意見，并于2022年11月發布。ICH Q13旨在解決幾個主要問題（見圖1）：

■ 協調統一關鍵技術和監管因素，包括某些專門針對連續化生產的cGMP要素；
■ 推動藥品生產的靈活性，促進連續化生產在原料藥和制劑工藝開發領域的應用，并用于小分子或蛋白制品的全新及現有療法開發；
■ 為行業和監管機構提供指導，說明應用連續化工藝進行原料藥和制劑的研發及生產的監管期望；

概括地講ICH Q13將解決：連續化生產的相關定義及法規指導、關鍵的科學方法、以及法規期望（詳見圖2）。

ICH Q13的實施情況將視ICH組織內各監管機構對指南的采納情況而定。2019年FDA發布連續化生產的質量考量草案（Quality Considerations for Continuous Manufacturing），明確了關鍵的質量考量因素，并就基于連續化工藝進行開發生產的小分子口服固體藥物的NDA/ANDA申請，以及補充NDA/ANDA申請，提供明確的關鍵質量因素考量并給出建議。

該草案一定程度詮釋了FDA目前對連續化生產的考量，并從監管角度給出實際應用層面可能遇到的問題及意見。比如，一些企業擔心使用新的連續化生產技術會影響FDA審評藥品的時間，以及從間歇生產變更為連續化生產時的監管風險及要點等。目前FDA也正在參與ICH Q13指南制定，其關于連續化生產的最終指南目前也仍在考慮中，預計發布時間不早于ICH Q13發布。

二
連續化生產應用場景：小分子原料藥工藝開發與生產

為更直觀地了解該技術在工業界的發展，合全藥業高級主任、流動化學技術平臺負責人楊洪偉博士分享了來自工業界的觀點。

Q

根據你的經驗，制藥公司通常會將連續化生產應用于哪些類型項目？主要是新藥項目，還是現有產品？應用該技術的公司數量如何，它們是傾向于小批量項目還是潛在的大規模項目？

楊洪偉博士：目前，制藥公司主要把連續化生產作為現有生產的良好補充，并用于解決一些項目中的技術難題。主要的應用場景是放大在傳統間歇生產模式下具有顯著安全風險的反應，例如涉及劇毒或爆炸性試劑/中間體的反應。也有一些藥企會借助連續化生產實現新的工藝窗口，比如應用在一些需要在高溫、高壓下進行但需采用低沸點溶劑的反應中。同時，制藥公司對于采用連續生產放大光化學、電化學等綠色化學反應也表現出極高的興趣。此外，連續化生產也被認為是降低API合成工藝放大效應的有效工具，尤其是涉及不穩定的中間體或者產品的反應。

目前連續化生產技術更多的應用于新藥。針對已經上市的藥品，從傳統的間歇工藝轉變為連續生產將涉及注冊變更，不僅會產生額外的成本，而且需要針對工藝變更帶來的監管層面的風險進行系統的評估，因此評估連續生產技術的應用會更為謹慎。

至于項目的體量，合全大多數流動化學項目仍然處于早期階段，目前只需小批量生產支持毒理以及早期的臨床研究。不過項目管線中也有多個流動化學項目已經從早期階段進入商業化階段，每年生產規模達數十噸級別。

Q

從成本以及技術角度看，連續化生產/流動化學的潛在優勢是什么？以及潛在挑戰是什么？

楊洪偉博士：對于早期階段項目，流動化學的主要技術優勢在于，能夠賦能某些采用傳統間歇模式不能進行生產或者具有顯著方法效應的反應，以快速供應毒理以及臨床試驗所需要的化合物，并避免由于需要重新設計合成路線而產生的額外成本。另外，連續生產設備占地面積小、可移動以及模塊化的特點，可以極大的加快原料藥生產工藝在不同工廠以及國家之間的轉移，從而提升原料藥供應鏈的穩健性。

成本角度考慮，早期階段由于開發流動化學工藝所需要的資源以及建設連續生產設施所需要的資金與時間投入，優勢并不明顯。但隨著項目進入后期以及生產量增大，這些初期的投入將逐漸被應用連續化生產技術次數所帶來的收益所抵消， 并最終體現相對于傳統間歇生產方式的成本優勢。這些收益包括提高收率，降低昂貴試劑以及催化劑用量，提高產能，降低人力資源成本以及避免批次失敗等。

潛在挑戰則可能源于技術和監管方面。在技術層面，連續化生產對材料輸送系統的穩健性要求極高，目前為止，仍然比較缺乏可以可靠處理特定種類物料（如固體、懸浮液、高粘性材料等）的進料系統。在監管層面，雖然包括FDA、EMA都已經相應發布了指導文件，但在實際項目中的實施經驗仍比較有限，因此需要將實踐過程中獲得的新發現、新問題及時地與藥監機構進行交流互動，以對指南中的內容進行不斷的完善與更新。

Q

行業內原料藥生產模式仍是基于傳統間歇模式生產的，您如何看待現在和未來幾年內連續化生產的發展？怎樣才能進一步推動連續化生產在行業中的應用？

楊洪偉博士：短時間內，原料藥的生產方式尚難以實現從傳統間歇生產模式向連續化生產模式的完全轉變。采用間歇模式與連續生產的復合方式更為現實，例如可以在特定的項目和單元操作模塊中應用連續化生產，以解決一些傳統間歇工藝無法解決的技術難題。隨著連續化生產設備和在線分析設備的進步，以及整個行業在連續生產領域經驗的不斷積累，該創新技術將在藥品生產中發揮更大的作用。

基于一體化全方位平臺性質，CDMO企業在推動連續化生產技術的應用方面將發揮重要作用。得益于豐富的經驗，強大專業知識儲備，以及多樣化的客戶項目，面對不同合作伙伴的各類連續化生產項目時可以不斷積累專業經驗，從而極大地提高連續生產工藝開發以及工藝轉移的效率。

此外，CDMO企業豐富的項目組合可以保證連續生產設施的高利用率，使初期技術開發以及設備投資被不同客戶的項目所稀釋，從而減小單個客戶在原料藥生產中應用連續化生產的成本壓力，并且能夠將應用連續生產所帶來的成本優勢前移至生產量小以及早期的項目，從而助力該創新技術在整個行業的推廣。