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2010版GMP要求為依據，探討了非最終滅菌產品分裝車間的設計要點，并以非最終滅菌小容量水針注射劑產品和凍干粉針注射劑產品為例，對不同形式分裝車間的平面布局進行了對比分析。
 

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引言

無菌藥品按生產工藝的不同可分為最終滅菌產品和非最終滅菌產品，后者由于半成品不能采用任何形式的最終滅菌工藝去除微生物，所以需要采用無菌生產工藝進行生產。
常規非最終滅菌小容量注射劑分裝車間流程如下：原輔料分別經過濃配、過濾、稀配、除菌過濾等工序，等待分裝；檢驗合格的包裝材料（西林瓶或安瓿瓶）經理瓶、洗瓶、烘瓶（滅菌）傳至灌裝間，灌裝操作在A級層流保護下進行；對于凍干粉針產品，灌裝完成后先進行半加塞，再冷凍干燥，產品在A級層流下進出凍干機，以保證產品質量，凍干后進行全壓塞軋蓋，軋蓋工序完成后，即完成整個分裝過程。對于小容量水針注射劑產品，灌裝完成后無需凍干，直接進行軋蓋或封口操作，完成整個分裝過程。
灌裝工序是分裝車間的核心工序，目前多采用洗、烘、灌聯動線進行洗瓶，經隧道烘箱滅菌后，在A級層流下自動灌裝，整個生產傳輸過程均在密閉環境下進行，以減少污染保證產品質量。分裝車間是諸多制藥企業重要的生產車間之一，科學、合理的車間設計是避免出現生產質量風險的基本前提，是生產出合格產品的重要保障。

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2010版GMP對非最終滅菌產品生產環境的相關要求

2010版GMP對非最終滅菌產品的生產環境潔凈度級別要求如下：

（1）B級背景下的A級：處于未完全密封狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等；灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放；無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。
（2）B級：處于未完全密封狀態下的產品置于完全密封容器內的轉運；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。
（3）C級：灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制；產品的過濾。
（4）D級：直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。
在非最終滅菌生產工藝中，可進行除菌過濾的液體產品通常經過無菌過濾以去除微生物，包裝材料等經過滅菌后分別進行灌裝、封口或半加塞。對于非最終滅菌產品，由于產品分裝后不再做進一步滅菌處理，因此，必須對整個生產過程及其操作環境條件進行嚴格控制，以保證產品不被微生物污染。

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非最終滅菌產品分裝車間的工藝布局設計要點

3.1
無菌生產核心區的設計

非最終滅菌小容量注射劑分裝車間的核心區主要包括：產品灌裝區域、產品或容器在無菌區內暴露的區域、滅菌后容器的傳出、組裝區域等，對核心區的設計應注意以下方面：

3.1.1 對污染源的控制

分裝車間生產核心區的污染源主要來自工藝設備、進入無菌區的器具、人員及其操作過程等，污染源的主要類型分為塵埃粒子污染及微生物污染。人員作為最大污染源之一，需經穿無菌服、氣鎖后進入無菌環境；核心區域宜單獨設置回更，使人員進、出通道分開；充分考慮人員生產、清潔方式和日常維護等因素，進行合適的空間設計，同時也要考慮對操作人員及環境的保護；設置門禁系統等措施，限制非灌裝區人員進、出，在硬件上保證對核心生產區的污染風險的控制。

3.1.2 對氣流方向、壓差的控制

2010版GMP要求，無菌生產核心區的空氣潔凈度等級為A級，背景為B級，A級單向流的空氣速度必須在0.36～0.54 m/s范圍內。良好的氣流方向有助于滿足環境的溫濕度要求和潔凈度要求，保證有效的凈化能力。由于灌裝區域送、回風風量大，設計時應留有足夠的回風面積，合理布置送風口、回風口位置。潔凈區內相同潔凈度級別的不同功能房間之間應保持適當的壓差梯度，對相鄰潔凈房間進行壓差控制，以保證合理的氣流組織，保證其無菌生產環境。

3.2
軋蓋操作區的設計

傳統軋蓋操作通常會產生鋁屑及一些非活性金屬顆粒，可能帶來污染產品及環境的風險，軋蓋區的設計應保證軋蓋過程不會對環境及產品造成污染，一是通過改進工藝設備減少風險，二是對軋蓋區的設計加以優化。

2010版GMP規定，軋蓋應在B級背景下的A級環境下進行；根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。

按照要求，軋蓋應作為無菌工藝使用無菌鋁蓋，即軋蓋操作在B+A環境下進行，保證軋蓋前空氣的無菌性；或作為潔凈工藝在無菌區域外進行，并同時保證西林瓶從灌裝至軋蓋全程處于A級空氣保護中，降低污染風險。

除此之外，還需注意如下幾點：軋蓋操作區與灌裝操作區應分開，設置單獨的軋蓋操作室；軋蓋操作區宜設置獨立的人員進出通道；軋蓋操作區應采用獨立排風裝置，相對負壓，確保軋蓋操作不會對潔凈區其他區域產生不利影響。

3.3
密閉操作系統的采用

由于手動操作會造成許多風險和不確定性，采用洗灌封設備、限制進出隔離系統及隔離操作器實現密閉自動化的生產已成為一種發展趨勢。2010版GMP提出，高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。借助隔離屏障系統，將操作人員和產品分隔開來，一方面提高產品生產過程的無菌性保證，另一方面實現對操作人員的保護。
凍干半成品的轉移宜考慮采用自動裝載進、卸料系統，該系統通常分為固定式、移動式和混合式3種方式，采用該系統可使核心區全部實現自動化操作，減少A級區內操作人員的干預，降低藥品受到污染的概率，更好地保證無菌要求。

3.4
其他方面的設計

分裝區作為高風險區及耗能較大的生產區，在滿足生產操作及日常維護的前提下，盡量將B級區、A級區最小化；配液罐盡量靠近灌裝設備，使物料管線最短；合理設置人員更衣路徑，滿足規范要求，不宜過于復雜；合理設計物流通道，防止產品/物料交叉；單獨設置廢棄物出口，防止干凈物料與廢氣物料交叉。

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非最終滅菌產品分裝車間布局模式的對比應用分析

4.1
U字型布局

凍干粉針產品分裝車間主要由洗烘、灌裝、凍干、軋蓋4個生產單元構成，各生產單元潔凈級別各不相同，每個生產區相對獨立，將各生產單元按工藝流程布置成U字型，如圖1所示，以灌裝和凍干為中心，灌裝凍干室布置在車間的物料廊側，便于大設備安裝和參觀。灌裝凍干室、滅后間等區域設置在車間中心位置，符合GMP對潔凈分區位置的要求。


圖1 凍干粉針車間U字型布局示意圖

凍干車間U字型布局方式越來越普遍，這種布局的優點：（1）洗、烘、灌設備呈L型布置，一是相對減少潔凈區面積，二是便于設備檢修，設備檢修時不用進入高級別潔凈區，有效降低了污染風險；（2）可以更好滿足人員對于先進、自動化生產設備的參觀需求；（3）適合模塊化設計，一個模塊即一個獨立凍干車間，適合多品種產品生產，根據產能需求在一個廠房內復制多個生產模塊；（4）主人流、主物流走廊分開設置，主人流從南側進、出，主物流從北側進、出，避免人、物交叉。

4.2
I字型布局模式

4.2.1 凍干粉針車間I字型布局

凍干車間I字型布局如圖2所示，這種布局模式將整條生產線拉長，一定程度增大了潔凈區的使用面積；物流流向分南北兩側進、出，人員流向主要從西側進、出，人、物流交叉可以避免；整個模塊呈不規則形狀，浪費生產面積，不利于同層進行多個模塊復制。


圖2 凍干粉針車間I 字型布局示意圖

4.2.2 水針車間I字型布局

相比而言，小容量水針注射劑分裝車間更適合這種布局方式，如圖3所示，I字型模式布局緊湊，節省空間，最大限度減少潔凈區面積，節約車間運行成本；人員入口集中在北側，物料走廊設置在西側，內包材從西北側入，產品從西南側出，整體人、物無交叉；洗、烘、灌聯動設備呈直線型，房間靠近走廊，便于參觀；此布局適合同層內布置2個獨立生產模塊。


圖3 水針車間I 字型布局示意圖

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結語

非最終滅菌產品對無菌生產工藝、環境控制的無菌保證水平要求很高，分裝作為高風險操作，對分裝車間的設計應嚴格按照規范要求進行，最大限度降低產品污染風險。本文結合以往項目設計經驗，以2010版GMP要求為依據，對非最終滅菌產品分裝車間的設計發表了一些觀點，與大家探討。