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隨著我國藥品監管機制的日益成熟，國內制藥企業的質量體系建設日趨健全，但質量管理成熟度與頭部跨國制藥企業相比仍有差距。本研究通過梳理美國食品藥品管理局(FDA) 質量量度項目、質量管理成熟度項目的實施內容，調研跨國制藥企業質量管理成熟度現狀，比照剖析了我國制藥企業在質量管理過程中藥品質量管理成熟度的現狀，總結了質量績效指標策略、質量體系運行有效性、持續改進質量文化建設等三個方面存在的問題，并提出了通過轉變藥品生產監管理念、加強質量管理成熟度研究、借助數字化手段賦能我國制藥企業質量管理成熟度提升的建議。
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2017 年，國家藥品監督管理局成為國際人用藥品注冊技術協調會(ICH) 第八個監管機構成員單位，標志著我國藥品監管工作進一步與國際接軌。ICH根據ISO 質量理念，為醫藥行業提供了一套有效的藥品質量體系(ICH Q10) 模型，系統闡述了藥品研發、生產全生命周期的質量管理模式，并廣泛被跨國制藥企業持續執行。調研顯示，國內制藥企業藥品質量管理體系基于ICH Q10 的管理成熟度與頭部跨國制藥企業仍有差距，尤其是在持續有效的質量體系運行方面。本研究總結了美國食品藥品管理局(FDA) 質量量度項目、質量管理成熟度項目的實施內容，以及跨國制藥企業質量管理成熟度現狀，初步探析我國企業質量體系的管理成熟度現狀，期望能結合國際藥品監管先進理念和跨國制藥企業質量管理經驗，借助數字化手段來指導企業認識和接受ICH Q10 內涵，賦能企業質量管理成熟度邁向更高階段。

Part
1
國外制藥企業質量管理成熟度現狀

ICH Q10 鼓勵企業在藥品全生命周期質量體系中，能運用科學且基于風險的方法實現產品質量和體系管理的持續改進，即企業不僅要對工藝性能和產品質量進行持續改進，為確定的參數和屬性提供可衡量和可分析的技術管理工具，確保受控狀態的持續維持，也應當對質量體系進行持續改進，采用科學的質量績效指標對質量體系過程進行有效監控，并定期開展質量體系有效性評估［1］。

1.1
美國FDA質量量度項目

美國FDA早在2013年就啟動了制藥企業質量量度計劃(quality metrics program)，期望通過對質量量度和質量文化的管理促進企業實現藥品質量的卓越管理。美國FDA認為，企業通過對質量管理、質量文化的量化指標進行跟蹤分析，可以改善整體質量體系水平。早期采用這種質量管理模式的企業，將系統科學的質量指標體系融合到企業良好的業務實踐中，既實現了企業質量運營卓越的目標，同時也實現了藥品質量的持續改進。FDA也一直在研究基于數據的質量體系性能指標，以期在發生質量事件之前預警質量風險: 一方面有助于制定科學的合規性檢查策略，如可基于風險數據減少對高績效企業的檢查頻率; 另一方面也有助于政府預測藥物短缺的風險，引導企業實施先進的藥品質量管理體系［2］。
2015—2016 年，美國FDA委托國際制藥工程協會(ISPE) 開展了兩期大規模質量量度研究，以確定表征藥品質量體系有效性的指標。ISPE使用調查問卷收集了數十家原料藥和制劑工廠數據，包括基于產品和基于工廠的指標，如投訴率、接受批次率、無效OOS 率、CAPA 有效性等。線性回歸分析結果顯示了大部分指標是密切相關性的，即表征質量文化的一些指標，最終也會反映到質量體系各方面性能指標和最終的產品質量指標［3，4］。美國FDA 質量量度計劃指標相關性分析見圖1。

圖1 美國FDA 質量量度計劃指標相關性分析

1.2
美國FDA質量管理成熟度項目

美國FDA在質量量度計劃的基礎之上，于2020年下半年啟動了質量管理成熟度項目(quality management maturity，QMM) 。質量管理成熟度是為實現質量方針和目標，衡量已經建立的質量體系各業務流程的一致性、可靠性和穩健性水平，關注企業對業務流程和質量體系持續改進方面的表現。FDA認為，在符合cGMP的基礎上形成基于ICH Q10的體系管理模式，于持續改進中達成質量運營卓越、質量文化卓越的狀態，是質量管理成熟的必然路徑［5］。美國FDA 基于ICH Q10的質量成熟度模型見圖2。

圖2 美國FDA基于ICH Q10的質量成熟度模型

美國FDA藥品質量管理成熟度項目不僅停留在藥品全生命周期的質量體系縱向維度上，也在向藥品生產企業管理的橫向維度拓展，即引導企業打開管理思維，確實開展全面質量管理(total quality management，TQM)，如生產運營、人力資源管理、安全生產、環境安全方面均納入成熟度評估［6］。

1.3
跨國制藥企業質量管理成熟度

2019 年， ISPE和美國注射劑協會(PDA) 發布了《制藥企業質量文化提升指南》(以下簡稱《指南》) 。《指南》認為，質量文化不足的企業在調查質量事件根本原因時，常常以人為差錯為根本原因，僅采取“再培訓”的預防措施來結束調查。《指南》強調，“人為差錯”不應作為根本原因調查的結論，而應作為新的調查起點。“再培訓”的預防措施也不太可能獲得長期穩定的改善效果，應該對差錯背后的人為因素進行更深入的根本原因分析。ISPE 和PDA 的質量文化理念在跨國制藥企業中得到了充分體現，《指南》提及的工具和方法，也被跨國制藥企業廣泛應用。以某跨國制藥企業為例，對人為差錯根本原因的分析，從差錯事件的注意力因素、記憶力因素、學習因素、決策因素、資源因素和程序因素等方面進行多維度分析，直至找出根本問題所在，并制定有效的整改措施［7］。

本研究對多家跨國制藥企業質量體系的有效性進行了調研，結果顯示這些企業都具備較為成熟的質量體系管理機制。質量量度方面，具備科學的、完整的質量管理體系量化指標。企業會定期監測和分析質量體系運行的有效性、穩定性，異常趨勢常常可以在問題發生前就為體系持續改善明確方向; 質量文化方面，企業將關鍵質量指標列入年度績效考核，與其經濟指標形成了良好的制衡關系。企業以質量為驅動、持續改善的文化也得到了充分體現。跨國制藥企業質量與經濟績效指標體系示例見圖3、圖4。

圖3 某跨國制藥企業A 質量與經濟績效指標體系

圖4 某跨國制藥企業B 質量與經濟績效指標體系

Part
2
國內制藥企業藥品質量管理成熟度現狀

本研究基于ICH Q10，將國內制藥企業的質量管理成熟度分為5 個階段(見圖5) 。企業申辦《藥品生產許可證》時，需要具備基本的藥品質量體系并接受監管部門的法規符合性檢查，即第一階段“初始的”; 商業化規模生產時，企業在《藥品管理法》等強監管壓力下主動強化主體責任以使其體系基本受控，即第二階段“可控的”; 之后在經歷GMP 檢查員數次合規檢查后，企業的質量體系建設日趨健全，即第三階段“健全的”。

圖5 基于ICH Q10 的藥品質量管理成熟度分級

2019 年12月1日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》) 生效。此后，國務院辦公廳印發了《關于建立職業化專業化藥品檢查員隊伍的意見》和《關于全面加強藥品監管能力建設的實施意見》，國家藥品監督管理局啟動了國際藥品檢查合作計劃(PIC/S) 的預加入申請程序［8-10］。一系列藥品監管體制機制的改革和進步，促使國內制藥企業的質量體系建設逐步走向健全，但距離實現質量運營卓越和質量文化卓越仍有差距。本研究對國內制藥企業的質量管理成熟度現狀做了調研分析，歸納出三個方面的問題。

2.1
企業績效管理中質量指標不夠充分

在國內制藥企業績效管理中，存在質量績效指標的科學性、系統性不足，與經濟績效指標地位不對等情況，難以保證質量安全和生產效率的平衡。例如，國內制藥企業使用的質量核心指標大多以“產品合格率”為主。產品合格率是最終合格產品數量占所生產產品的比例，即“良品率”或“收率”。一定程度上，該指標的內在屬性是成本控制而非質量控制。跨國制藥企業更多關注“一次合格率(right first time，RFT)”，即產品生產包裝檢驗全過程無異常的產品數量占所生產產品的比例。RFT 更能體現藥品的內在質量屬性和“質量源于設計(QbD) ”的理念，表征了產品生產工藝和流程的穩定性。通過監測和分析影響RFT 指標的原因，更有助于識別體系中存在的系統性風險［11， 12］。

2.2
質量管理體系的運行有效性需要提升

國內制藥企業質量體系運行的有效性仍然有較大提升空間，即“文件堆出來的質量體系”現象依然存在。一方面，國內制藥企業保障質量管理體系有效運行的信息化系統支撐不足，諸如偏差管理、變更管理、CAPA 管理等業務仍處于線下紙質流程階段，體系運行的一致性、及時性、有效性缺乏保障。另一方面，國內制藥企業對質量績效指標的持續監測分析和評價不足，績效考核的觸角無法有效傳遞到體系的各個運行環節。企業管理層無法及時、清晰、全面地看到本企業質量管理體系的實際運行情況，以致體系缺陷往往被忽視［13］。

2.3
持續改進的質量文化建設需要加強

比照ICH、ISPE 和PDA 的質量文化理念，國內制藥企業以質量為驅動的企業文化氛圍仍需加強。對質量事件，尤其是人為差錯事件的根本原因分析深度和方法不足，導致基于根本原因的持續改善機會大大流失。國內制藥企業在進行偏差調查時，往往最后粗淺地將根本原因落在人為差錯上，僅將“再培訓”作為預防整改措施以結束調查。在藥品生產過程中，質量事件是發現問題、解決問題和持續改善的最好機會，但大多企業沒有沒有付出時間和精力或者不具備這個能力和意識深挖其根本原因，不能從根本上制定預防整改措施，談不上具備持續改善的質量文化［7］。

Part
3
國內外制藥企業質量管理成熟度對我國藥品生產監管的啟示

3.1
轉變藥品生產監管理念

《藥品管理法》要求藥品上市許可持有人須具備質量管理、風險防控和責任賠償能力［14］。其中，質量管理能力是作為藥品上市許可持有人的首要能力。不斷提升質量管理能力和體系建設水平是藥品上市許可持有人落實主體責任的最直接體現。國內已有頭部企業效仿跨國制藥公司的先進質量管理理念和實踐經驗，期望于持續改進中實現質量運營卓越、質量文化卓越的狀態。藥品監管部門也需要轉變觀念，藥品監管工作不只是提升企業的法規符合性和技術成熟度，更要鼓勵和指導企業在質量管理工具、方法上的創新應用，以實現制藥企業最大程度地高效、敏捷、靈活地生產出質量可靠的藥品［15］。

3.2
加強質量管理成熟度研究

結合國際藥品監管先進理念和跨國制藥企業質量管理經驗，研究適用于我國制藥企業質量管理的統一量度或指標定義、算法，指導企業依據自身質量能力選擇適合的質量量度［12］，在賦能企業高質量發展的同時，也具有賦能監管的直接價值。一方面幫助企業建立表征藥品質量體系運行有效性的指標矩陣，實現自我管理和持續改進。另一方面，通過對企業質量管理運營和文化指標的監測分析對比，可以將事中事后監管滲透到企業日常的生產經營活動中，倒逼企業不斷完善其質量管理體系，真正壓實企業主體責任。

3.3
智慧監管加速質量管理成熟

統一的質量量度或指標最大程度地剝離了產品屬性，通過信息化手段和算法模型評估企業藥品質量管理水平，可實現藥品質量監管從定性管理向基于數據的定量管理轉變，也為企業和產品的橫向比較提供了可能，如同一類劑型生產企業、不同企業生產的同一類產品、同一企業內不同產品、一段時間內企業的變化趨勢等［16］。同時，以質量管理成熟度為基礎的智慧監管平臺，在采集、分析企業質量量度或指標數據的同時，也會倒逼企業加快偏差管理、變更管理、CAPA 管理等信息化系統建設［17］。

Part
4
結語

《關于全面加強藥品監管能力建設的實施意見》提出要提升監管國際化水平，加快推進監管新工具、新標準、新方法研究和應用。目前，國內制藥企業質量體系建設日趨健全，行業對質量管理進一步成熟的期望越來越強烈。因此，藥品監管部門開展以質量量度為基礎的質量管理成熟度研究，將為推動我國醫藥產業高質量發展發揮積極作用。

參考文獻

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