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生物實驗室質量管理是保障微生物檢驗結果準確性的關鍵。隨著我國生物醫藥產業的發展和技術進步，藥品生產企業微生物實驗室不斷強化全過程質量控制保障的理念，逐步從簡單的終產品檢驗向全過程風險調查、風險評估、風險管理方向轉變。微生物實驗室人員管理、培養基和菌種管理、儀器設備管理、環境控制以及檢驗方法驗證是微生物實驗室實現全過程質量控制的關鍵要素。藥品生產企業應正確處理微生物實驗室質量管理與微生物檢測的關系，遵循全面研判、規范運行、持續改進和過程控制原則，保障微生物實驗室質量管理體系持續穩定運行。

藥品質量事關人民身體健康和生命安全，而藥品的質量控制不僅與其生產過程密切相關，也和實驗室質量管理緊密相連。近年來，隨著我國生物醫藥產業的發展和技術進步，藥品微生物實驗室不斷強化全過程質量控制保障的理念，逐步從簡單的終產品檢驗向風險調查、風險評估、風險管理方向轉變［1］。實驗室對人員管理、培養基和菌種管理、儀器設備管理、環境控制以及檢驗方法驗證的質量控制逐步規范化。

一 正確處理微生物實驗室質量管理與微生物檢測的關系

微生物檢測結果的真實可靠有賴于專業的檢測人員、良好的培養基和菌種、經過確認的儀器設備、有效的檢測方法以及符合要求的檢測環境，這些都是微生物實驗室質量管理的關鍵要素［2］498。例如實驗室培養基管理不到位造成培養基變質，使用該培養基進行的藥品微生物檢測結果就可能出現假陰性; 潔凈實驗室環境溫濕度和壓差控制不合理，環境因素就會影響微生物檢測結果; 檢測人員培訓教育不到位，也可能導致微生物檢測結果出現偏差。藥品微生物檢測需要綜合考慮檢測方法適用性、培養基和菌種有效性、檢測人員專業性以及檢測環境確認等。因此，優化微生物實驗室質量管理體系是提高藥品微生物檢測結果準確率的前提和基礎，藥品生產企業應正確處理好微生物實驗室質量管理與微生物檢測的關系，做好人員、培養基、菌種、儀器設備、環境和檢測方法等關鍵要素的質量控制，為檢測提供有效保障。

二 微生物實驗室質量管理原則

微生物實驗室質量管理體系持續穩定運行，要遵循全面研判、規范運行、持續改進和過程控制原則。全面研判是要對微生物檢測全過程的關鍵要素和風險點進行深入分析，找出關鍵步驟并合理規劃，建立全方位立體化的質量管理體系; 規范運行是實驗室應構建完整的質量管理體系，建立質量管理制度、儀器設備操作規程和人員崗位職責規范文件等，并貫穿到實際工作中，切實提高實驗室質量管理水平; 持續改進是質量管理體系運行過程中要通過實驗室自查、糾正和預防措施的實施，不合格與潛在不合格產生原因的分析、偏差處理、確認與驗證等活動的開展，促進質量管理體系不斷改進;過程控制強調從實驗設計到結果報告要關注每一個步驟、每一臺設備和每一個人員的控制，而制度化的管理和標準化的檢測是過程控制的關鍵。

三 藥品生產企業微生物實驗室質量管理要點

(一) 人員管理

1．人員資質評價

微生物實驗室應該有足夠的能勝任工作、具有相應教育背景、經過培訓且掌握一定技術知識和工作經驗的人員。實驗室應根據企業實際需要設置管理崗位和技術崗位人員，并通過職責文件對崗位職責進行清晰描述。實驗室管理人員應確保所有從事檢驗、校準、驗證及確認的技術人員具備微生物學或相應專業知識的教育背景、工作經歷以及操作儀器設備或其他設施的能力。對于專業性和安全性要求較高的設備，如壓力滅菌器、隔離器、生物安全柜等設備，技術人員應經過專門的培訓并獲得上崗證后方可使用和操作。

2．人員培訓考核

微生物實驗室應按照崗位職責制定崗前培訓計劃和崗位培訓計劃，培訓內容應包括微生物基礎、消毒滅菌、生物安全等基本內容，與微生物檢驗相關的技術知識、儀器設備操作知識以及校準、驗證和確認等。崗位培訓還應根據法規的調整和科技的發展進行持續更新和拓展。考核評價是評估技術人員能否勝任其崗位的重要手段。對于知識類的培訓，可采用培訓后測試法，考查參訓人員的知識掌握度; 對于技能類和操作類培訓，可采用現場實際操作測試法［3］。所有培訓考核資料應歸檔保存。

3．人員生物安全防護

微生物實驗室應采取一系列風險防范措施以減少因意外接觸而造成的生物安全風險。主要措施包括建立健全生物安全操作規程及管理制度，如生物安全柜使用操作規程、個人安全防護管理制度、廢棄物處理規程等; 加強技術人員生物安全防范意識，自覺遵守生物安全操作流程; 掌握生物安全設備使用方法、消毒滅菌方法以及陽性廢棄物處置方法等; 實驗室還應制定應急預案，對于已經造成的生物安全危害采取緊急措施，使傷害降到最低。如有必要，還可成立專門的生物安全管理小組，負責進行生物安全風險評估、生物安全知識培訓、制度的制定和監督執行以及生物安全設備維護管理等工作［4］。

(二) 培養基管理

培養基的制備和使用是微生物實驗室檢測工作的重要環節，培養基的質量直接關系到微生物檢測結果的準確性。近年來，商品化的脫水培養基、預制培養基發展迅速，加之生產企業微生物實驗室使用的培養基種類較常見，目前大多數實驗室不再使用自制培養基。因此，本文所指培養基均為商品化的脫水培養基、預制培養基。

1．培養基采購驗收

我國商品化培養基的生產起步較晚，生產規模不大，不同生產廠家的質量差異較大。因此，培養基采購應選擇產品市場信譽度高、有質量保證能力和服務保證能力的企業，企業是否通過了ISO9001－2015 國際質量管理體系認證是較為客觀的評價指標。采購的培養基應建立培養基檔案，包括采購計劃、到貨日期、到貨數量、廠家提供的質檢報告及到貨驗收單等。驗收應包含品名、批號、數量、生產廠家等基本信息確認，密封性、標簽說明書等外包裝檢查以及培養基顏色、狀態、有無結塊霉變等物理性狀檢查。培養基要經驗收合格后，方可加貼信息標簽，并交由專人保管和使用。對于已開瓶的干粉培養基，若短期內未用完，應做好儲存管理，避免因環境溫濕度影響造成結塊、變質的情況，可在標簽上注明開瓶有效期、儲存條件等。

2．培養基配制滅菌

培養基的配制應按照標簽說明書要求的方法操作，一般使用純化水或蒸餾水作為溶劑。大量配制的培養基應進行充分混勻溶解后再分裝，可通過水浴加熱或電熱輔助加熱的方式促進溶解，但應注意控制溫度和時間，不可過度加熱，以免對培養基質量造成影響。為保證實驗所使用的培養基可追溯，應建立培養基配制記錄，詳細記錄名稱、配制批號、干粉培養基批號、數量、配制方法、日期及操作人等信息，領用時也應記錄領用日期、領用數量、領用人等信息。培養基的滅菌一般采用濕熱滅菌技術，滅菌程序應經過驗證。應關注滅菌后培養基的pH值，若超出允許范圍，應使用滅菌或除菌后的試液進行調整。滅菌后的培養基若非現配現用，其儲存方式和儲存期限也應經過驗證［5］。

3．培養基適用性檢查

培養基應進行適用性檢查以保證其質量符合微生物檢查要求。培養基適用性檢查依據培養基特性采取適宜的方法，通常無菌檢查用培養基進行無菌性檢查和靈敏度檢查［2］157，微生物計數用培養基參比對照培養基進行促生長試驗［2］162，控制菌檢查用培養基進行促生長能力、抑制能力及指示特性的檢查［2］166。如果培養基配制、滅菌、儲存過程均受控且經過驗證，同一批商品化培養基可只做一次適用性檢查。

(三) 菌種管理

1．標準菌株來源

標準菌株是微生物檢測必不可少的標準物質，對微生物檢測過程控制和結果評價都有十分重要的作用。因此，標準菌株必須從有明確來源的權威機構購買。目前，國內微生物實驗室標準菌株主要來自中國醫學細菌保藏管理中心(CMCC) 、中國工業微生物菌種保藏管理中心(CICC) 、美國典型菌種保藏中心(ATCC) 以及其他具有資質的商業機構［6］。

2．菌種傳代及儲存

從菌種保藏機構購買的標準菌株一般為第0代，使用時應先將標準菌株按要求進行復活和復壯。經復活和復壯后的菌株生長最活躍，特征最典型，可作為標準儲備菌株分裝后采用適宜的方法保存以備日常檢驗使用，低溫冷凍干燥有利于菌種的保存。由于標準菌株在運輸和儲存過程中的不確定因素影響，標準儲備菌株在使用前應進行純度和特性確認。可通過平板劃線接種觀察菌落形態特征、革蘭氏染色鏡檢、特征生化反應、檢測試劑盒等方法進行確認，有條件的企業也可通過微生物全自動鑒定儀進行確認［7］。另外，為避免過度傳代導致菌種退化和變異，菌種的傳代一般不超過5代。

3．菌種日常管理

菌種應指定專人管理，保存場所應采取一定的措施保證菌種安全。菌種從采購到銷毀全環節均要建立記錄，如菌種購買記錄、傳代記錄、領用記錄、鑒定確認記錄、銷毀記錄等，保證微生物檢測所使用的菌種全程可追溯。標準儲備菌株和工作菌株應進行編號管理，編號應能直觀反映菌種的名稱、傳代時間、代數以及傳代支數等信息。為避免菌種儲存過程中造成混淆，應采用適宜的方法在菌種管上標注詳細信息。使用過的菌種應采用適宜的方式及時銷毀，避免對人員和環境造成危害。

(四) 儀器設備管理

設備是實驗室的物質基礎，是不可缺少的硬件，微生物實驗室應該有必要的儀器設備和其他裝置，以便正確地開展微生物檢測實驗。儀器設備的購買應選擇能夠提供完全技術支持和維護的供應商，新購置的儀器設備應按照操作要求的環境進行組裝、調試、校準、驗證、確認并定期維護。為保證所有儀器設備受控管理，實驗室可建立設備管理臺賬，對設備名稱、型號、唯一性編號、安裝位置、技術狀況、校準驗證時間等進行記錄，并指定專人負責儀器設備管理。

1．培養箱、冰箱使用管理

培養箱主要用于菌種和微生物的培養，為菌種和微生物生長提供精確恒定的環境。冰箱用于菌種和培養基等的儲存，包含冷藏、冷凍、超低溫冰箱等。培養箱應進行安裝、運行和性能驗證，確認箱內溫度波動和溫度分布符合培養要求。如果某些特殊菌種和培養基的儲存對溫度有精確要求，冰箱性能也應進行驗證。冰箱、培養箱最主要的控制參數是溫度，因此在日常使用過程中，應采用校準合格的溫度監測裝置記錄使用溫度。微生物實驗室應配備備用的培養箱和冰箱，以保證微生物培養和菌種保存的連續性，同時應定期進行清潔消毒，避免造成污染和交叉污染。

2．生物安全柜使用管理

生物安全柜是微生物檢測實驗的主要設備，能有效保護操作者本人和實驗室環境，為實驗提供無菌無塵安全的環境。實驗室應制定生物安全柜使用操作規程和維護保養規程，并指定專人負責管理。生物安全柜主要通過垂直風幕、高效過濾器和柜體起保護作用，因此，生物安全柜除出廠檢測外，在安裝、移動及使用一定時間后須做風速、高效過濾器完整性、柜體防漏等項目檢測［8］。微生物檢測實驗前后應采用適宜的消毒劑對柜體進行徹底消毒。另外，在生物安全柜內應盡量避免使用明火，因為開放的火焰會引起氣流紊亂，干擾柜內潔凈氣流吹過操作臺面的供風模式。可使用小型電子爐來進行微生物接種環和接種針滅菌，也可使用一次性無菌接種環。

3．壓力滅菌器使用管理

壓力滅菌器因設計不同有多種類型，微生物實驗室常用重力下排型和預熱真空脈動型，滅菌原理都是利用高溫飽和水蒸汽在一定時間內使微生物的蛋白質變性導致微生物死亡的功效，達到對耐濕耐熱物品進行滅菌的目的。高壓蒸汽滅菌具有滅菌速度快、穿透力強、滅菌效果可靠等優點。由于壓力滅菌器的滅菌效果受蒸汽壓力、滅菌時間、加熱速度、滅菌物品包裝及擺放方式等因素影響較大，微生物實驗室應定期對壓力滅菌器的安全附件、安全保護裝置、測量調控裝置及有關附屬儀器儀表進行定期校驗、檢修，對滅菌器性能進行驗證。另外，生物指示法可直接準確地反映滅菌器的滅菌效果，實驗室可定期采用嗜熱脂肪芽孢桿菌生物指示劑檢查滅菌器的滅菌效果［9］。

(五) 微生物實驗室環境控制

1．微生物實驗室設計與布局
微生物實驗室的設計和布局應綜合考慮微生物檢測、設施設備安裝、實驗室安全等因素，是一個復雜的協調與組合的過程。微生物實驗室整體設計與布局應圍繞潔凈技術與實驗室檢測要求展開，對空間進行合理限定、分割和定性，遵循平面布置合理、嚴格劃分區域、防止污染與交叉污染、方便試驗操作等原則。

2．微生物實驗室清潔消毒

微生物實驗室環境污染包括非生物污染和生物污染，其中非生物污染是指灰塵、污漬等污染，生物污染主要是沉降菌、浮游菌以及表面微生物等污染。實驗室應采取一系列清潔消毒措施保證實驗室的潔凈度。人作為最大的污染源，進出潔凈實驗室應穿戴滅菌合格的潔凈服，佩戴一次性滅菌手套和口罩，并嚴格按照規定流程進入。實驗物品應通過消毒劑擦拭后在傳遞窗經紫外線消毒燈消毒后進入潔凈區，紫外線消毒燈的消毒效果應經過驗證并定期更換燈管。由于紫外線消毒燈在使用一段時間后，其消毒能力會逐漸下降，日常使用時，應記錄紫外線消毒燈的累計使用時間，定期更換燈管以保證消毒效果。另外，潔凈實驗室在使用前后都要進行清潔消毒，消毒劑的消毒效果應經過確認并定期更換。

3．微生物實驗室環境監測

應定期對微生物實驗室的潔凈環境進行監測，以確保環境處于受控狀態，監測項目包括空氣懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物等。實驗室可通過采集潔凈區中的環境微生物進行鑒定分析，形成有利于質量管理的環境微生物信息庫，從根本上降低污染風險，避免環境菌株影響檢品的檢驗結果，以保障藥品檢驗的準確性［10］。實驗室應依據國家標準制定相應的操作程序和監測頻率。微生物實驗過程中也應對檢測環境同步進行動態的沉降菌監測。值得關注的是，在進行懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物監測前，應首先確定環境溫度、相對濕度、壓差、換氣次數等是否符合要求，因為只有確定上述指標在規定范圍內，才能保證懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物監測結果準確有效。

(六) 檢驗方法驗證與確認

方法學驗證是確認所采用的方法是否適用于該藥品的微生物檢查，以保證實驗的可靠性、準確性及檢驗結果的完整性。2005 年版《中國藥典》首次明確提出所有用于藥品質量控制的微生物檢驗方法，必須首先進行方法驗證，以避免方法不合理而造成的漏檢、誤判。2005 年10 月《國藥典發［2005］98 號》文進一步規定，藥品在進行無菌檢查及微生物限度檢查時，應首先進行方法學驗證，否則不能出具“符合2005 年版中國藥典的規定”的結論［11］。自此開始，藥品微生物檢查方法驗證逐步規范化和標準化。

在方法學驗證中，重點關注樣品的前處理方法應不影響污染菌的檢出，處理后的樣品應保留原樣品所有的微生物學特征。可根據藥品劑型、水溶性等特性選擇適宜的方法處理。水溶性樣品可直接采用適宜的緩沖液溶解稀釋; 水不溶性非油脂類樣品可通過加入表面活性劑使樣品分散均勻; 油脂類樣品可通過適宜溫度加熱攪拌乳化和增加表面活性劑等方式溶解樣品。對具有抗菌活性的抗生素等藥品，若通過增加稀釋液的體積仍無法達到預期效果，還可以通過加入中和劑或滅活劑消除干擾物的抑菌活性后再進行常規處理。中和劑和滅活劑的選擇主要取決于干擾物的類型，如β－內酰胺類抗生素可選用β － 內酰胺酶作為滅活劑［2］164。另外，若檢驗方法已經過驗證，在引入檢測前，實驗室應對該方法進行確認，以保證實驗室人員能正確運用該方法。微生物實驗室作為藥品生產企業的重要基礎建設，其作用和意義是顯而易見的。生物科技突飛猛進，制藥工藝日新月異，這為微生物實驗室發展帶來先進技術和硬件支持的同時，也在管理上提出更高的要求。藥品生產企業須高度重視微生物實驗室質量管理體系建設，創新質量管理方法，加強微生物實驗室各環節、各要素的科學化、精細化建設和管理，為企業在新時代實現高質量發展提供高效、精準的檢測保障。

參考文獻
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