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小容量注射劑企業應充分理解ICH Q10 關于開展藥品全生命周期質量管理的內容，并將其落實到具體實踐中。在建全企業質量管理體系的同時，也能徹底解決類似“可見異物”之類的高風險質量隱患。本文對安瓿注射劑涉及可見異物隱患的全流程進行了梳理，分析了應如何制定物料內控標準、設備完好性維護制度、產品在線質量控制標準，以及如何建立內部質量數據庫。通過定期回顧質量數據和持續改善工作標準來穩定產品質量水平，企業便可加強在市場上的質量自信，并保證患者的用藥安全。

可見異物是指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50?μm。因為人體微循環血管的直徑為7?μm~12?μm，可見異物進入微循環血管后，可能會引起血栓、靜脈血管炎、變態反應、微循環障礙，甚至可能引起更為嚴重的熱原樣反應、過敏癥狀。所以可見異物的市場質量抽查一直是排在第一位的，《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）對注射劑可見異物的抽檢規定是:各類注射劑抽20支成品，在靜置一定時間后輕輕旋轉時均不得檢出煙霧狀微粒柱,且不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或粒徑超過2?mm的纖維和塊狀物等明顯可見異物，如果檢出1支，允許再抽20支不得檢出。

2017年來，國家藥品市場質量抽查力度逐年加強，在注射劑的抽查不合格中，可見異物不合格占了一定的比例，這從如下事例中可見一斑：

（1）2023年3月30日，中國食品藥品檢定研究院發布了國家藥品抽檢年報（2022）：2022年國家藥品抽檢共完成134個品種17?060批次制劑產品與中藥飲片的抽檢任務。不合格共107批次，依次為中藥飲片54批次，中成藥38批次，化學藥品15批次。2022年國家藥品抽檢化學藥品共涉及15個劑型，共有4個劑型存在不符合規定產品。其中，注射劑（9批次）、膠囊劑（3批次）、凝膠劑（2批次）、顆粒劑（1批次）。

（2）2023年8月30日，江西藥監局發布了《江西省2023年第3期藥品監督抽檢信息公告》，抽檢發現共計23批次藥品抽檢不合格，其中制劑13批次、飲片10批次，不符合規定項目包括含量測定、裝量差異、可見異物、性狀、水分、粒度、溶出度等。

生產企業收到不符合規定檢驗報告書后，需要召回已銷售的不符合規定的藥品，嚴重者會依據國家相關法規做判定，相關法規如下：

（1）《中華人民共和國藥品管理法》相關條款：

i.劣藥的定義：成份含量不符合國家藥品標準的藥品；被污染的藥品；未標明或者更改有效期、超過有效期、未注明或者更改產品批號的藥品；擅自添加防腐劑和輔料的藥品；其他不符合藥品標準的藥品。

ii.第一百一十七條 生產、銷售劣藥的，沒收違法生產、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產、銷售的藥品貨值金額十倍以上二十倍以下的罰款；違法生產、批發的藥品貨值金額不足十萬元的，按十萬元計算，違法零售的藥品貨值金額不足一萬元的，按一萬元計算；情節嚴重的，責令停產停業整頓直至吊銷藥品批準證明文件、藥品生產許可證、藥品經營許可證或者醫療機構制劑許可證。

iii.第一百一十八條 生產、銷售假藥，或者生產、銷售劣藥且情節嚴重的，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，沒收違法行為發生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之三十以上三倍以下的罰款，終身禁止從事藥品生產經營活動，并可以由公安機關處五日以上十五日以下的拘留。
iv.第一百三十九條 本法第一百一十五條至第一百三十八條規定的行政處罰，由縣級以上人民政府藥品監督管理部門按照職責分工決定；撤銷許可、吊銷許可證件的，由原批準、發證的部門決定。

（2）《最高人民法院 最高人民檢察院關于執行<中華人民共和國刑法>確定罪名的補充規定（七）》規定了生產、銷售、提供劣藥罪（取消生產、銷售劣藥罪罪名），食品、藥品監管瀆職罪（取消食品監管瀆職罪罪名）罪名，自2021年3月1日起施行。

（3）此外，企業被判定違法后相關處罰種類和幅度也是很嚴格的，沒收違法生產的藥品；沒收違法所得；并處違法生產、銷售藥品貨值金額十倍以上二十倍以下的罰款；責令停產、停業整頓；限制單位直接負責的主管人員和其他直接責任人員藥品生產、經營活動的從業資格；沒收專門用于生產劣藥的原輔材料、包裝材料、生產設備。
由此看來，建立一套科學且持續有效的“可見異物”質量管控方案勢在必行。2023年，我國藥品監督管理局發布的《藥品GMP指南》第二版肯定了ICH Q10質量管理體系的全面性和高度，將ICH Q10中提出的“藥品生命周期”的理念細化為藥品研發、技術轉移、商業化生產、產品終止四個階段，強調了藥品生產質量對研發知識的依賴性和持續性創新與改進的重要性；突出了管理層對質量承諾的要求和在保證藥品質量體系運行有效性方面所負有的職責；提出工藝表現和產品質量監控、糾正和預防措施、變更管理和管理評審為構成藥品質量體系的四大要素；確立了知識和質量風險管理是藥品質量體系得以落地和實施的兩個必要的支撐條件。

注射劑生產企業應當積極參考ICH Q10質量管理體系模型，建立健全自身的質量體系，不論是從藥品全生產周期還是藥品生產全流程質量管理出發，都需要規范工作流程、制定質量標準、建立關鍵質量信息數據庫，定期開展專項質量回顧活動，實時監控過程質量發展趨勢，針對風險點制定CAPA（糾正與預防措施），穩定團隊質量管控能力。下文將分析某企業建立生產全流程質量標準的實例。該案例中的企業有著成熟的注射劑產品生產工藝，在面臨新的國家可見異物質量標準后，迎難而上積極應對，在合理優化關鍵的生產設備設施后，又從小容量注射劑生產全流程過程中逐個梳理，識別出了可見異物風險源，制定了整套工作標準來改善產品質量。

第一步，羅列關鍵工序和關鍵質量影響因素，如圖1所示。

圖1 小容量注射劑生產中的關鍵質量影響因素

第二步，了解具體實際情況，針對不同規格、不同產品現狀，規范每一個崗位工作標準、每一臺設備的清潔維護標準、每一個生產工序的質量控制標準，并將培訓落實到記錄，具體內容如下。

（1）供應商選擇

i.原輔料：針對注射劑用的原輔料，必須要在國家標準的基礎上制定科學的企業內控標準，特別是純度和pH值方面，比如，大部分藥液的溶解性會受pH值影響，容易在后續的高溫滅菌工序及貨架期出現微溶鹽沉淀物或絮狀物。特別是針用活性炭，企業應該根據自身產品需要，制定對應的pH區間作為內控標準。

ii.安瓿瓶：經驗表明，安瓿瓶的加工商選擇十分重要，應著重考量以下幾點：加工商是否有較全的質量管理體系，全流程生產過程是否具備過程質量控制制度；是否配備有完好的制管窯爐、制瓶設備、燈檢設備；是否有嚴謹的防磕碰、防污染的包裝設計及制度；是否有專業的技術團隊協同藥廠持續改善安瓿瓶質量。

（2）藥液處理

i.藥液：個別注射劑在生產工藝上要求低溫、避光、避金屬，那么在生產工藝設施設備的設計上就必須高度嚴謹地給予實現，不能因為批放行時檢驗報告合格就對一些非常規的裝置做減法簡化處理。另外，對于很多無機鹽注射劑藥液，一定要仔細研究藥品配方內原輔料的關聯性，摸索出一個安全的內控標準，特別是在pH值和相關雜質方面。

ii.過濾系統：應用鈦棒處理活性炭過濾，用優質折疊式過濾芯作為終端過濾，必須配備可靠的起泡點測試儀，同時絕不能省略測試儀的定期專業校驗。另外，部分化學熱不穩定注射液用的終端濾芯不建議重復使用或過多重復使用，因為濾芯內微量殘留的藥液在濾芯滅菌受熱后會沉淀在濾芯內，從而被帶到后面批號的成品里，但不影響起泡點測試和過濾效果。重復使用批數越多，這類風險就越大。

（3）洗瓶

i.破損、缺口的安瓿瓶必須挑出，不得進入洗瓶機；洗瓶機的針頭和輸送軌道過程中都不能出現炸瓶現象，如果出現一定要停機處理，確保被污染的安瓿不流入后端。曾經用高速相機跟蹤過生產過程中安瓿炸瓶的瞬間，發現微小玻屑的飛濺涉及面非常大。確保洗瓶機在全天候開機中不發生撞針、夾瓶、倒瓶等運行異常是標準之一，從規范安瓿瓶型尺寸到洗瓶機調試，再到軌道調整都需要一一落實。
ii.洗瓶設備的密閉性設計、水槽的清潔、濾芯的更換都需要謹慎規范，最大程度避免安瓿被二次污染。
iii.要具備洗瓶過程中的對洗瓶效果的抽檢標準，嚴格執行并指導現場。

（4）烘瓶

i.進入隧道烘箱后的安瓿瓶必須是在柔和的環境中完成干熱滅菌。要確保烘箱送瓶帶推動力穩定運行暢通不卡瓶，確保側帶與送瓶帶同步、張緊度適合，避免任何因為速度不匹配，隧道內發生擠瓶導致的碎瓶、炸瓶或瓶底摩擦。
ii.保持送風系統的正壓監測、高效過濾器質量匹配，避免二次污染。
iii.無論設備是否具備自凈設計，都要制定送瓶帶、拉風系統的清潔、維護制度。

（5）灌裝

i.灌裝設備：要保證送瓶機構、行走梁、灌裝機構充分調試、運行穩定，倒瓶、碎瓶現象不發生，且配備發生時的停機處理制度；進行碳化控制，有些注射劑藥液如含高分子羥基化合物的藥液，在灌裝拉絲封頭時極其容易產生碳化，所以灌裝針頭需要精細的設計來避免藥液飛濺被碳化，同時灌泵和行走梁節奏等都需要先進行精細化調試，而后方可開批生產；要具備更換規格的工作標準，要有開批前的設備試運行評估記錄；要對充氮裝置前端氣體處理系統的完好性進行定期維護，要具備末端充氮前囊式過濾的選擇和更換制度。

ii.人員：人員污染會導致絨毛、污點之類的可見異物。要通過規范人員更衣、灌裝前中后的人工操作、灌裝期間層流下的異常處理操作來避免人員帶來的異物污染。

iii.層流：要配備層流設備的定期完好性維護、更換制度，以及壓差監測制度。

iv.在安裝驗證時必須確保在線粒子監測系統的有效性，這樣才能在使用期間發揮系統的檢測作用。所以針對系統IOQ（安裝與運行確認）時出現的任何異常數據，都需要先判斷真假，若是確有異常就必須整改現場直到正常，若實際是假異常就代表系統未調試到位。選擇一家主流的有技術能力的系統供應商在此時非常重要。
v.企業應具備裝盤后的半成品質量抽查標準，并嚴格執行指導現場；有碳化風險的產品必須每支都進行人工檢查，并制定不合格率指標來指導現場的質量控制。

（6）滅菌

i.工藝：要研究與產品質量穩定性匹配的工藝并用其來指導后期設備的選型、工藝設計，避免滅菌工藝引起的化學或物理反應，導致析出、沉淀、混懸的出現。
ii.色素水：就目前的質量要求，用安瓿檢漏機替代色素水檢漏的方式是大勢所趨，尤其是對于棕色瓶和小規格的注射劑來說。

（7）燈檢

i.燈檢機檢測點位要盡可能做到全覆蓋，燈檢機應具備底部大玻璃片檢測功能。

ii.燈檢機要定期進行KNAPP測試，每天開機前應有開機前性能測試。測試用的陽性品可以定期在不合格品里選出，用單檢機確認后標識使用。判斷測試合格的標準要確保非常清晰并得到了嚴肅的執行。

iii.以批為單位建立燈檢質量數據庫，為可見異物質量風險管理提供科學依據。

iv.燈檢數據庫指標應包括但不限于燈檢后的過程質量抽查、燈檢不合格瓶的確認分類、燈檢收率以及再燈檢次數。

v.數據庫應具備對應的溯源信息，信息內容包括但不限于安瓿供應商及批號、藥品全生產流程涉及的設備號及主操、必要的備注如更換、清潔、故障維修、偏差等。

（8）檢漏：應制定開機前的功能確認標準，以及放電針頭的維保標準。

（9）包裝

i.設備：設備選型及設計全過程要嚴謹考慮設備柔韌性，要避免任何導致安瓿瓶被撞擊、跌落的風險。
ii.制定包裝過程中由于擠壓或設備異常導致的碎瓶、暗裂等異常情況的處理標準，避免不合格品流入生產。

（10）運輸：選擇謹慎負責的供應商很有必要，不良的運輸和搬運過程會大幅增加注射劑點子類可見異物產生的風險。

（11）穩定性考察：將可見異物質量指標升級，列入年度穩定性考察項，并錄入質量數據庫。同樣市場投訴涉及可見異物的也需要錄入跟進。
第三步，夯實團隊可見異物自控能力。不定期考核質量抽檢人員的燈檢資質及工作嚴肅性；定期帶領QA（質量保證）專員回顧可見異物相關數據庫，來評價原輔包來料穩定性、生產設備性能有效性、過程質量員專業度等；在數據回顧過程中發現趨勢非常重要，質量經理能夠帶領團隊切實完成CAPA活動，持續改善藥品質量是整套TQC（全面質量管理）項目得到有效執行的最有力表現，也是質量管理體系落地的根本。

總結
GMP（藥品生產質量管理規范）一直在強調“質量是生產出來的”，關鍵字在于“生產”，只有專業人員制定了一整套與生產全流程相關的“人機料法環”工作標準和質量指標，并嚴格執行，持續改善穩定質量水平，才能真正實現質量被“生產”出來。隨著國家推出MAH（藥品上市許可持有人）政策，有了質量是“研發”出來的說法；而在引進歐盟醫藥工程項目管理GEP（良好工程管理規范）后，又有了質量是“設計”出來的說法……這些理念無不提醒著我們，實現“藥品全生命周期質量管理”是企業質量體系化管理的趨勢，是質量保證無處不在的體現。