制藥企業(yè)進(jìn)行驗證活動時——可能會出現(xiàn)測試結(jié)果與驗證目標(biāo)不一致的情況,對于同一個不一致,不同的原因處理方式亦不同。對偏差進(jìn)行分類管理,以不同的方法和流程區(qū)分對待,一方面能達(dá)到降低質(zhì)量風(fēng)險的目的,另一方面企業(yè)的偏差管理體系會更加系統(tǒng)、科學(xué)、高效。
根據(jù)各國GMP相關(guān)法規(guī)和指南的要求,制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)有計劃地開展驗證活動,以保證整個生產(chǎn)過程受控。而驗證過程中會不可避免地出現(xiàn)與驗證目標(biāo)不一致的情況。對于這
種“不一致”,只有基于一套完善的偏差管理體系來支撐,才能真正達(dá)到準(zhǔn)確處理與風(fēng)險控制的效果。
驗證過程中的偏差發(fā)生
偏差系指偏離已批準(zhǔn)的程序(指導(dǎo)文件)或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況(引自ICH Q7,原文為:Deviation - Departure from an approved instruction or established standard.)。因此偏差發(fā)生的前提是已經(jīng)預(yù)先定義了規(guī)則,偏差管理的基礎(chǔ)是有效的,足以控制生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序(指導(dǎo)文件)或標(biāo)準(zhǔn)。
驗證活動是按照被批準(zhǔn)的驗證方案來實(shí)施的,在這份驗證方案中,必須清楚地界定關(guān)鍵系統(tǒng)屬性和參數(shù),以及相關(guān)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。在驗證執(zhí)行過程中,任何與可接受標(biāo)準(zhǔn)的偏離,都屬于偏差的范疇,如未按照方案執(zhí)行,出現(xiàn)了不符合既定可接受標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果等。對于出現(xiàn)的偏差,必須真實(shí)地記錄在報告中,并根據(jù)偏差管理的程序作出對應(yīng)的處理,最終在所有的偏差已被關(guān)閉或者其影響可接受時給出驗證成功的結(jié)論。
驗證過程中的偏差分類
我們應(yīng)該注意到,驗證本身即是證明預(yù)先提出的程序或標(biāo)準(zhǔn)是否可以被確認(rèn)的一個過程,即使導(dǎo)出了與預(yù)期不一致的結(jié)果,也不能說明驗證對象(設(shè)施設(shè)備、儀器或系統(tǒng))會對產(chǎn)品質(zhì)量等造成影響(無論影響大小)。驗證過程本身也是一個不斷完善的過程,是“提出標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)程序——實(shí)施驗證或確認(rèn)——得出結(jié)論——重新審視標(biāo)準(zhǔn)——驗證對象修改或預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整——再次驗證或確認(rèn)”的一個螺旋前進(jìn)或上升的過程。
具體來說,驗證是證明任何操作規(guī)程(或方法)、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。即驗證是在證明方法或者程序是適用的,是通過先設(shè)立一個理論上的標(biāo)準(zhǔn),在經(jīng)由一系列驗證活動,最終建立或確定標(biāo)準(zhǔn)的過程。這個過程區(qū)別于正常生產(chǎn)的狀態(tài),正常生產(chǎn)中的標(biāo)準(zhǔn)是確定的或者是已被驗證的。而驗證過程中的“標(biāo)準(zhǔn)”是一個預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn),是正常生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的初始值、理論值或經(jīng)驗值,經(jīng)過驗證之后,這個“標(biāo)準(zhǔn)”才被最終確定為正常生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。
在驗證過程中產(chǎn)生的偏差,一部分是對已確定標(biāo)準(zhǔn)的偏離,一部分是對正在建立的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。已確定的標(biāo)準(zhǔn),包括但不限于已批準(zhǔn)的操作規(guī)程、驗證所用儀器設(shè)備、對物料的標(biāo)準(zhǔn)、對環(huán)境的要求等。正在建立的標(biāo)準(zhǔn),比如設(shè)備本身未經(jīng)過確認(rèn)的屬性(已經(jīng)過確認(rèn)的屬性為已確定的標(biāo)準(zhǔn))、設(shè)備運(yùn)行的方法與能力、清潔設(shè)備的方法等。對這兩種不同標(biāo)準(zhǔn)的偏離,將驗證過程中出現(xiàn)的偏差分為了兩類:常規(guī)偏差和驗證偏差。
換言之,常規(guī)偏差是對已確定標(biāo)準(zhǔn)的偏離,除了驗證過程中的某些情況,主要發(fā)生在正常生產(chǎn)過程中,產(chǎn)生于已驗證的對象,如清晰明確的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等。
盡管任何企業(yè)都無可避免地在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生偏差,但這類偏差理論上是不應(yīng)該發(fā)生的,制藥企業(yè)應(yīng)通過完善的組織機(jī)構(gòu)、合理的文件系統(tǒng)和充分的人員培訓(xùn)來最大限度地預(yù)防偏差的發(fā)生。正如《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》中的要求:“各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程,防止偏差的產(chǎn)生。”而驗證時發(fā)生的常規(guī)偏差,GMP附錄《確認(rèn)與驗證》中亦有明確的要求:“企業(yè)應(yīng)當(dāng)在報告中對確認(rèn)與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行評估,必要時進(jìn)行徹底調(diào)查,并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施”。
對于驗證偏差,是對不確定標(biāo)準(zhǔn)的偏離或不符合。比如設(shè)備在進(jìn)行安裝確認(rèn)(IQ)時,PID圖紙與實(shí)際情況有差異,此時的圖紙是設(shè)計的“標(biāo)準(zhǔn)”,不是經(jīng)過確定的最終標(biāo)準(zhǔn),因此這種差異是對不確定標(biāo)準(zhǔn)的差異。又如潔凈區(qū)的更衣程序,驗證過程中發(fā)現(xiàn)當(dāng)前的程序不滿足微生物限度的要求,由于此時的程序是不確定的,因此造成的不符合要求的結(jié)果也屬于對不確定標(biāo)準(zhǔn)的偏離(這種不確定標(biāo)準(zhǔn)是雙向的,即驗證對象的不確定和接受標(biāo)準(zhǔn)的不確定)。GMP附錄《確認(rèn)與驗證》中這樣描述這類偏差:“當(dāng)驗證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整,需進(jìn)行科學(xué)評估,得出最終的驗證結(jié)論。”該條款不僅給出了驗證偏差的范圍,也給出了應(yīng)采取的行動。
對比GMP中這兩類偏差的描述,可見對于常規(guī)偏差和驗證偏差的管理要求不同,其處理方式也是不同的。
驗證偏差與常規(guī)偏差的區(qū)別
發(fā)生的原因不同
驗證偏差是由于驗證對象本身的不確定因素造成的,因為驗證對象未經(jīng)過確認(rèn)或驗證,不可避免地會出現(xiàn)不符合既定的驗證目標(biāo)值的情況。比如貼標(biāo)機(jī)運(yùn)行能力的驗證,在URS中,貼標(biāo)機(jī)的運(yùn)行能力需求為不低于250?瓶/min,設(shè)備廠家提供的設(shè)備說明為300?瓶/min,于是方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計為300?瓶/min,而驗證時只能達(dá)到280?瓶/min,這種偏離的原因顯然是方案中的標(biāo)準(zhǔn)是廠商設(shè)定的、共性的、理想狀態(tài)下的目標(biāo)值,而驗證的結(jié)果才能真實(shí)地反應(yīng)出這臺設(shè)備的實(shí)際能力。
常規(guī)偏差發(fā)生的原因很多,更加復(fù)雜,并且往往需要調(diào)查才能找出根本原因。驗證過程中發(fā)生的常規(guī)偏差,可能是用于驗證的方案不適用,比如使用了錯誤版本的方案;可能是測試所用的儀器不符合條件,比如超出了校準(zhǔn)有效期或者在有效期內(nèi)但是出現(xiàn)了超出計量范圍的異常值;可能是物料不滿足要求,比如使用了錯誤批號的物料或者未被放行的物料;可能是人員操作不規(guī)范,比如未按照要求取樣造成樣品受到污染等。這些引發(fā)偏差的原因或簡單或復(fù)雜,或單一或多重,歸根結(jié)底都是可以規(guī)避的,都是“可以不發(fā)生”的。
處理方式不同
驗證偏差需要記錄和解釋,必要時采取措施達(dá)到一致,如通過科學(xué)評估對原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整,或者通過調(diào)整驗證對象使兩者一致。比如在“發(fā)生的原因不同”一節(jié)中貼標(biāo)機(jī)運(yùn)行能力驗證的例子,發(fā)現(xiàn)運(yùn)行能力達(dá)不到目標(biāo)值,先記錄偏差,再分析原因是設(shè)備本身的屬性達(dá)不到驗證目標(biāo),需要采取的行動是首先評估280?瓶/min是可以滿足車間對生產(chǎn)能力要求的,因此將驗證方案中的300?瓶/min的標(biāo)準(zhǔn)重新定義為280?瓶/min。此時的280?瓶/min是經(jīng)過驗證的標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)設(shè)備投入生產(chǎn)后再出現(xiàn)達(dá)不到生產(chǎn)能力的情況時,該偏差便屬于常規(guī)偏差,是偏離了已確定標(biāo)準(zhǔn)的偏差,處理方式需按照常規(guī)偏差的管理程序進(jìn)行。
常規(guī)偏差首先要對其影響性做出初步判斷,根據(jù)其對質(zhì)量的影響進(jìn)行分類,如歸為關(guān)鍵偏差、中等偏差或是微小偏差。對于微小偏差,比如在使用之前發(fā)現(xiàn)倉庫發(fā)送了錯誤的物料,僅需要記錄和解釋,并且及時更換物料修正錯誤。對于中等偏差和關(guān)鍵偏差,應(yīng)調(diào)查其發(fā)生的根本原因,再評估偏差造成的影響,并建立糾正和預(yù)防措施(CAPA),批準(zhǔn)后完成糾正行動,最后完成偏差報告。
對于常規(guī)偏差的處理,需要一套完整的偏差管理體系來支撐,對不同分類的偏差采取對應(yīng)的處理流程。例如,水系統(tǒng)進(jìn)行性能確認(rèn)(PQ)第一階段時發(fā)現(xiàn)某用水點(diǎn)微生物超標(biāo),由于第一階段的水尚未用于生產(chǎn),因此不需要執(zhí)行生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的緊急措施;由于微生物超標(biāo)會影響未來產(chǎn)品質(zhì)量,因此該偏差歸類為關(guān)鍵偏差;此時需成立偏差調(diào)查小組進(jìn)行根本原因的調(diào)查,并且評估偏差的影響,調(diào)查原因和評估影響可采用質(zhì)量風(fēng)險管理的方法,利用風(fēng)險分析工具(如魚骨圖、失效模式影響分析(FMEA)等)得出結(jié)論。基于結(jié)論,需采取糾正措施來消除偏差的影響,并采取預(yù)防措施來避免相同的偏差再次發(fā)生以及執(zhí)行后續(xù)的跟蹤程序等。
不同類別的偏差處理流程如上圖所示。
發(fā)生的概率不同
對于任何全新的驗證對象,驗證偏差為獨(dú)立事件,只會單次出現(xiàn),因此驗證偏差的處理不需要預(yù)防措施。
常規(guī)偏差是基于某些原因發(fā)生了不該出現(xiàn)的偏離,有可能會再次出現(xiàn),需在影響評估時分析其發(fā)生的可能性,并需要通過預(yù)防措施來降低其發(fā)生的可能性,從而降低風(fēng)險,達(dá)到風(fēng)險控制的目的。
關(guān)于驗證過程中出現(xiàn)的驗證偏差和常規(guī)偏差,下面將會用兩個實(shí)例來進(jìn)行具體分析。
偏差實(shí)例分析
實(shí)例一
某設(shè)備用戶需求(URS)中要求其溫度精度不大于0.5℃,根據(jù)廠家文件描述,該設(shè)備可控制精度為0.1℃,因此驗證方案中要求其溫度精度不大于0.1℃,驗證時發(fā)現(xiàn)該設(shè)備只能達(dá)到0.2℃的精度。
首先記錄偏差,并分析發(fā)生偏差的原因。
如果出現(xiàn)偏差的原因是這臺設(shè)備本身達(dá)不到驗證目標(biāo),該偏差即屬于驗證偏差,應(yīng)按照驗證偏差的處理方式去處理。此時應(yīng)采取糾正措施,或者升級驗證方案,或者改變設(shè)備硬件,最終需使兩者一致,進(jìn)而關(guān)閉偏差,完成整個驗證過程。
如果出現(xiàn)偏差的原因是溫度探頭損壞,而又因為超出校準(zhǔn)時間所以沒有被發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致驗證結(jié)果不準(zhǔn)確,即設(shè)備實(shí)際是可滿足方案中的精度要求,但測試結(jié)果不滿足要求,該偏差即屬于常規(guī)偏差。此時需對偏差進(jìn)行分類,再執(zhí)行對應(yīng)的流程。糾正措施是維修并立刻重新校準(zhǔn)溫度探頭,并且重新驗證;預(yù)防措施是對計量管理部門提出提前校準(zhǔn)的控制要求,包括升級標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)、使用軟件定期提醒等。
實(shí)例二
進(jìn)行烘箱或滅菌柜的滿載熱分布時,出現(xiàn)溫度分布不均勻的情況。
首先記錄偏差,查找原因。如發(fā)現(xiàn)是由于布點(diǎn)時人員操作不規(guī)范,探頭直接接觸到了腔體金屬部分,導(dǎo)致導(dǎo)熱異常,屬于常規(guī)偏差,處理方式首先進(jìn)行影響評估,再現(xiàn)場糾正,重新擺放抬頭,使之只能接觸裝載物而不接觸金屬腔體,最后提出預(yù)防措施,例如對探頭擺放進(jìn)行更為標(biāo)準(zhǔn)化的培訓(xùn)等等。
如果造成偏差的原因是滿載時放置的物料太多或者擺放方式不合理,即是由于裝載量或裝載方式的不確定引起的,屬于驗證偏差。糾正措施為更改驗證方案,使用新的裝載量或裝載方式重新進(jìn)行熱分布驗證。重新驗證時或許依然不能達(dá)到要求,就需要多次調(diào)整多次驗證最終確定其裝載量與裝載方式使其溫度分布均勻,才能完成此次驗證。
經(jīng)過驗證的裝載量和裝載方式是已確定的標(biāo)準(zhǔn),如果設(shè)備使用一年后進(jìn)行再驗證時發(fā)現(xiàn)滿載熱分布不均勻,此時的偏差為常規(guī)偏差,需按照常規(guī)偏差的處理方式進(jìn)行調(diào)查、風(fēng)險分析、糾正預(yù)防措施等。
實(shí)例對比結(jié)論
常規(guī)偏差產(chǎn)生于一個已經(jīng)合規(guī)的系統(tǒng)或設(shè)備,理論上這類偏差是不應(yīng)該發(fā)生的,應(yīng)評估偏差對人員安全、產(chǎn)品、環(huán)境、質(zhì)量體系等的影響,并基于這些影響進(jìn)行糾正措施(CA)和預(yù)防措施(PA),即需要現(xiàn)場第一時間的糾正和長遠(yuǎn)的預(yù)防。其目的在于減少同類偏差發(fā)生的概率,降低質(zhì)量風(fēng)險。
驗證偏差產(chǎn)生于一個未經(jīng)過驗證的系統(tǒng)或設(shè)備,這類偏差的處理通常只是陳述事實(shí),并且進(jìn)行糾正,不需要預(yù)防。其目的是如何從偏差狀態(tài)中恢復(fù),以繼續(xù)驗證的實(shí)施。如果對于驗證偏差,仍然規(guī)定需要實(shí)施預(yù)防措施,則會占用大量資源,甚至得出不可能完成的行動項。
比如在上文中的“實(shí)例二”,裝載方式問題,基于該設(shè)備是首次引進(jìn)的新設(shè)備,URS只對腔體體積做了要求,且設(shè)備滿足這一體積要求。如果在下次類似設(shè)備驗證中保證裝載方式不發(fā)生產(chǎn)生偏差,則需要的預(yù)防措施為:在下次采購前,必須列出該腔體一次使用時所有需要裝載的產(chǎn)品或工器具數(shù)量、大小、形狀,且將上述物品全部在設(shè)備制造前就送至設(shè)備廠家,由廠家在設(shè)計確認(rèn)(DQ)時就擬定具體的裝載方式,且對設(shè)備進(jìn)行非標(biāo)制造。很明顯,上述預(yù)防措施幾乎是不現(xiàn)實(shí),定制化非標(biāo)設(shè)備的價格也不是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備所能比擬的,因此雖然理論上行得通,但需要花費(fèi)大量時間、人力和費(fèi)用,并不合適,也沒有效率。
總結(jié)
驗證過程中產(chǎn)生的偏差,一部分屬于驗證偏差,一部分屬于常規(guī)偏差。制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立完善的偏差管理體系,以區(qū)別處理這兩類偏差,既能最科學(xué)、經(jīng)濟(jì)地達(dá)到驗證目的,又能降低質(zhì)量風(fēng)險,實(shí)現(xiàn)將風(fēng)險控制在可接受的程度的目標(biāo)。
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