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鑒于QbD在我國藥品研發(fā)中的應(yīng)用勢(shì)在必行，王興旺博士以多個(gè)具體的研發(fā)實(shí)例告訴研發(fā)主管：可在研發(fā)的不同階段適當(dāng)加入一些QbD元素，如研發(fā)目標(biāo)（QTPP）、CQA、CMA、CPP和控制策略；可在研發(fā)的不同階段適當(dāng)采用一些QbD工具，如風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和先前知識(shí)。

QbD的精髓

QbD的理念這個(gè)最早來自ESQM，QbD與Q9風(fēng)險(xiǎn)管理，Q10質(zhì)量體系，Q11剛剛發(fā)布原料藥研發(fā)，QE制劑研發(fā)。這樣四到五個(gè)指導(dǎo)原則我們可以合在一起稱之為QbD系列指導(dǎo)原則。所謂的QbD它的基本內(nèi)容有幾個(gè)名詞，首先就是以預(yù)先設(shè)定一個(gè)叫做目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況，確定一個(gè)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，簡稱CQA，這兩個(gè)做好以后我們可以做評(píng)估，一個(gè)叫做CMA，第二就是CQA。與藥品研發(fā)有關(guān)的QbD主要是涉及到工藝驗(yàn)證第一個(gè)工藝設(shè)計(jì)，第一階段就是工藝設(shè)計(jì)概念。這里面包括三方面內(nèi)容，一個(gè)圍繞產(chǎn)品開發(fā)管理，第二圍繞工藝開發(fā)理解，最后建立控制策略，在我們工藝設(shè)計(jì)。

QbD方法更強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品理解，基于分析評(píng)估，要把CMA與CQA相關(guān)聯(lián)，更強(qiáng)調(diào)工藝?yán)斫猓陲L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將CMA和CPP與產(chǎn)品的CQA相關(guān)聯(lián)。它所建立的控制策略應(yīng)該說是全面綜合的。QbD的重要工具首當(dāng)其沖是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，第二是過程分析技術(shù)，第三DOE，這個(gè)我們國內(nèi)基本上不做的。第四個(gè)模型模擬，下面先前知識(shí)與知識(shí)管理，還有質(zhì)量體系。因此QbD是一個(gè)科學(xué)基于風(fēng)險(xiǎn)全面主動(dòng)的指控模式。QbD的方法在國際上廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，從去年1月1號(hào)開始在美國申請(qǐng)仿制藥，美國的FGA，已經(jīng)強(qiáng)制要求工藝設(shè)計(jì)部分必須提交QbD的申報(bào)資料。

要說QbD的精髓可以從這樣三個(gè)方面理解，一個(gè)方面可以認(rèn)為這種現(xiàn)代的藥品研發(fā)方法可以說成QbD方法，生命周期方法跟傳統(tǒng)方法有所區(qū)別，最主要區(qū)別就是強(qiáng)調(diào)科學(xué)知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有機(jī)結(jié)合。

第二個(gè)方面可以把QbD認(rèn)為是一種哲學(xué)，它遵循始與終的辯證統(tǒng)一，希望追求目標(biāo)是自始至終，始終如一。比如說強(qiáng)調(diào)以終為始，強(qiáng)化研發(fā)目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)有始有終，突出過程控制，善始善終，注重持續(xù)改進(jìn)，希望通過初始設(shè)計(jì)確保最終的質(zhì)量，產(chǎn)品質(zhì)量，分析方法質(zhì)量，這是一種哲學(xué)。

第三個(gè)方面可以把QbD看成是一門藝術(shù)，實(shí)施產(chǎn)品工藝、分析方法的產(chǎn)品生命周期管理，所以QbD方法也叫做生命周期方法。

理念的具體應(yīng)用

下面我們重點(diǎn)分享QbD的理念，如何在研發(fā)當(dāng)中具體的應(yīng)用。包括三個(gè)方面內(nèi)容。

一個(gè)研發(fā)開始前，第二研發(fā)過程中，第三個(gè)研發(fā)結(jié)束的時(shí)候。我們看看QbD理念如何具體的應(yīng)用。

先看第一方面研發(fā)開始前的應(yīng)用，主要包括我剛才講的兩個(gè)方面，一個(gè)QTPP，一個(gè)是CQA，在研發(fā)工作開始之前我們必須明確。這個(gè)QTPP概念指產(chǎn)品質(zhì)量屬性前瞻性總結(jié)，但是這個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量屬性可以認(rèn)為是一個(gè)廣義大概念。CQA是一個(gè)品種的物理、化學(xué)、生物學(xué)方面的性質(zhì)和特征，這個(gè)必須控制在一個(gè)范圍分布里面這個(gè)成為CQA了。

QTPP確定的過程可以通過一張表的形式表現(xiàn)出來，包括要素、目標(biāo)、合理性說明，比如說要素可以包括適應(yīng)癥、藥品質(zhì)量屬性，比如講中間的質(zhì)量屬性，成品的質(zhì)量屬性，藥典對(duì)某一種劑型的規(guī)定等等。包裝系統(tǒng)給予方式和說明書的一致性。最后一項(xiàng)可替代的給予方式，這里展現(xiàn)了QTPP確定的一個(gè)過程。這個(gè)值得注意的是給予方式與說明書的一致性，你看這個(gè)寫了兩個(gè)方面的內(nèi)容，一個(gè)是有沒有飲食禁忌，服用藥片考慮不考慮食物影響，咖啡、飲酒要注意。如果是一個(gè)注射劑，比如講有一個(gè)小水針需要吸收，這個(gè)時(shí)候給予方式與說明書的一致性要說清楚，你用的稀釋溶劑到底是什么，用了多少量，在什么樣條件下，這樣一個(gè)稀釋以后的溶劑在臨床上能放多長時(shí)間，配合穩(wěn)定性，使用穩(wěn)定性的話題。

可代替的給藥方式有也要說明，比如說分散片分散到溫水里面給他服用，說明書有其他服用方法，比如講放在口腔里面口嚼然后服用，這方面也要說清楚。

確定CQA可以通過這樣一個(gè)說明書，主要是從藥品的藥效性、安全性的角度來看看它是不是這個(gè)產(chǎn)品的CQA，當(dāng)然有可能是有可能不是，如果不能確定的時(shí)候需要進(jìn)一步研究。如果是CQA以后還要進(jìn)一步去看這個(gè)CQA是不是受到產(chǎn)品或者工藝的影響，如果是影響就是我們風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估深入研究的對(duì)象，如果不受影響我們可以不做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估深入研究。

這里有一個(gè)CQA的確定過程，也可以通過一張表反映，列出產(chǎn)品質(zhì)量屬性、目標(biāo)是否為CQA，是否需要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估深入研究，給予合理性的說明。比如說這樣一個(gè)藥片，可以包括外觀形狀、氣味、尺寸大小，有刻痕。顏色和形狀不直接與有效性發(fā)生關(guān)聯(lián)因此它們都不是CQA。

鑒別對(duì)于有效性安全性來說，這個(gè)指標(biāo)確實(shí)是關(guān)鍵的，因此我們可以看成是一個(gè)CQA，但是這個(gè)鑒別項(xiàng)是通過只要體系進(jìn)行有效的控制，有SSQ3質(zhì)量體系控制的。第二方面在藥品放行我們進(jìn)行檢測，質(zhì)量檢測首當(dāng)其沖就是鑒別，因此它雖然是一個(gè)CQA，但是不大可能是處方和工藝的影響，因此我們可以不做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估深入的研究。

再比如說含量均勻度、溶出度、含量，與產(chǎn)品有關(guān)系因此做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估深入研究。

比如說水分，我們講產(chǎn)品含水量可能導(dǎo)致微生物的增長可能是潛在的CQA，這個(gè)品種比較特殊，原料藥對(duì)水分不敏感，也不大影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，因此水分這樣的質(zhì)量屬性在這個(gè)品種里面不是CQA也不用進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量研究，確定要不要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量研究，需要具體品種具體分析。

我們就把研發(fā)開始前QbD理念的應(yīng)用，我們國內(nèi)要學(xué)會(huì)這兩個(gè)東西，怎么確定研發(fā)目標(biāo)，怎么確定CQA。我們看研發(fā)過程當(dāng)中的應(yīng)用。一個(gè)圍繞產(chǎn)品一個(gè)圍繞工藝，它的開發(fā)，它的理解，它的核心將物料屬性和工藝成熟與產(chǎn)品質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)，用的主要工具就是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)與物料屬性和工藝產(chǎn)品存在內(nèi)在聯(lián)系，我們看到研發(fā)過程QbD的理念應(yīng)用，將與產(chǎn)品有關(guān)的變量和與工藝有關(guān)的變量，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與產(chǎn)品的CQA相關(guān)聯(lián)，來確定關(guān)鍵性，就是確定兩個(gè)東西一個(gè)叫做CMA一個(gè)叫做CQA確定。

關(guān)鍵性是鏈條斷裂風(fēng)險(xiǎn)最高的點(diǎn)，繩索斷開風(fēng)險(xiǎn)最高的點(diǎn)，漏水風(fēng)險(xiǎn)最高的點(diǎn)，現(xiàn)在強(qiáng)制要求寫第一個(gè)東西就是關(guān)鍵步驟，關(guān)鍵步驟里面的工藝參數(shù)給合理性給予說明，沒有通過真正深入確定CMA和CPP。CMA將對(duì)產(chǎn)品有明顯影響的物料屬性，CPP是指有明顯影響的工藝屬性。CQA講輸出物料的關(guān)鍵特征，CMA講輸入物料的關(guān)鍵。這個(gè)互相會(huì)變，東西都是同樣的東西，我們要學(xué)會(huì)如何尋找潛在的CMA、CPP，或者尋找高風(fēng)險(xiǎn)物料屬性和參數(shù)，與CQA如何關(guān)聯(lián)這個(gè)就是方法。

如果我們把混料確定為中間體的CQA的話，這樣一個(gè)綜合體的CQA成為下面壓片的工序一個(gè)輸入物料屬性里面重要的CMA，這個(gè)是輸入一個(gè)是輸出。比如我們確定了混料屬性是中混里面的CQA，如何尋找CMA，你以中間體的混料作為CQA思考，看哪一個(gè)與混料工藝性有明顯影響，中混里面有很多，顆粒均勻性和混料均勻性有明顯影響，可以看成潛在的CMA，或者高風(fēng)險(xiǎn)的物料屬性，最后確定需要做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，需要做深入研究。

尋找潛在的CPP跟剛才的例子一模一樣的。對(duì)這個(gè)處方進(jìn)行研究必須用到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)分析，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估用到最重要的工具叫做FMEA。到底出了什么風(fēng)險(xiǎn)，什么地方出錯(cuò)誤，我們?cè)贔MEA這個(gè)叫做FM。物料屬性、工藝參數(shù)，這些東西對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量屬性有什么影響，這個(gè)叫做影響分析這個(gè)叫做EA，這就構(gòu)成FMEA。因?yàn)檫@個(gè)方法能夠很好的把物料屬性工藝參數(shù)與產(chǎn)品的質(zhì)量屬性進(jìn)行關(guān)聯(lián)思考，來建立一種函數(shù)關(guān)系，因此FMEA方法在藥學(xué)里面非常常用非常有效是這么說。這樣一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，它的評(píng)估流程包括八個(gè)步驟，一個(gè)確定評(píng)估對(duì)象，剛才粉沫壓片就是評(píng)估對(duì)象，然后對(duì)評(píng)估對(duì)象進(jìn)行分析，然后進(jìn)行失效模式及影響分析，這個(gè)基礎(chǔ)上我們可以進(jìn)行SPD分析，S就是嚴(yán)重度，P就是概率，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生可能性大小有多大，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)有多頻繁，D就是可檢測性，這個(gè)能不能預(yù)先發(fā)現(xiàn)提前預(yù)知，可以建立一定標(biāo)準(zhǔn)給SPD打分這個(gè)就是所謂的風(fēng)險(xiǎn)分析。把SPD相乘就得到一個(gè)綜合分，風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)，英文叫做RPN，然后進(jìn)行排序確定風(fēng)險(xiǎn)大小，合在一個(gè)是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)做完了，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做完以后我們看看要不要進(jìn)行改進(jìn)措施，然后我們把風(fēng)險(xiǎn)降低，這個(gè)就是風(fēng)險(xiǎn)控制，我們最終是為了控制風(fēng)險(xiǎn)。最后一步改進(jìn)以后改進(jìn)評(píng)估要進(jìn)行更新，重新打分，SPD，RPN重新打分。

這個(gè)速釋片我們進(jìn)行SPD的標(biāo)準(zhǔn)，從S度來講重新了偏差，但是不明顯影響產(chǎn)品質(zhì)量我們可以評(píng)為1分，這個(gè)嚴(yán)重度最低的，也出現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)但是可以檢查我們?cè)u(píng)為2分，引起少數(shù)產(chǎn)品部合格評(píng)為3分，導(dǎo)致停產(chǎn)這個(gè)是4分，最嚴(yán)重這個(gè)產(chǎn)品上市銷售了需要招回，這個(gè)評(píng)為5分，這是對(duì)嚴(yán)重度S打分。

第二方面概率P我們打分，萬分之一可能性我們認(rèn)為不太可能，生產(chǎn)一萬批最多有一批不合格，如果生產(chǎn)一百批大概一百年時(shí)間才有可能出現(xiàn)一次，這個(gè)發(fā)生可能性最小的，這個(gè)可以評(píng)為1分。千份之一的可能性，大概十年發(fā)生一次，評(píng)為2分，百分之一的可能性一年發(fā)生一次，十分之一叫做可能發(fā)生，大概一個(gè)月可能發(fā)生一次，這個(gè)發(fā)生可能性最高的是5分，是十分之一以內(nèi)的可能性，這個(gè)叫做經(jīng)常發(fā)生，大概不到一個(gè)月就可能發(fā)生一次差錯(cuò)，這個(gè)評(píng)為5分，這個(gè)是依據(jù)過去的經(jīng)驗(yàn)，過去的數(shù)據(jù)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性進(jìn)行打分。

第三方面可檢測性D打分，比如說在發(fā)行之前可以發(fā)現(xiàn)，這個(gè)可檢測性最高分為1分，在過程中發(fā)生評(píng)為2分，在上市以后由客戶發(fā)現(xiàn)這個(gè)可檢測性更差可以評(píng)為5分，這個(gè)我們得到SPD的分?jǐn)?shù)，三者相乘可以得到RPA，大于等于40分，不可接受，需要進(jìn)一步研究以降低風(fēng)險(xiǎn)。20到39，可接受，可能徐進(jìn)一步的研究。小于20分可以接受風(fēng)險(xiǎn)，無需要研究。

這樣我們可以通過一個(gè)表格形式反映出你風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估深入研究的過程，RPA、SPD等這樣一些指標(biāo)。

我們講初始評(píng)估，粉沫制劑很簡單，比如說混合，這個(gè)原料藥密度分布主要影響溶出度，這個(gè)過大導(dǎo)致溶出度的下降，這時(shí)候確實(shí)有可能導(dǎo)致少數(shù)批次的產(chǎn)品不合格，因此嚴(yán)重度S我們可以評(píng)為3分。這樣一個(gè)影響大概在不到一個(gè)月的時(shí)候就有可能發(fā)生一次，發(fā)生的可能性最高的，所以我們可以給P5分，需要到種產(chǎn)品檢測可以發(fā)現(xiàn)，因此這個(gè)檢測性不好這個(gè)D我們計(jì)為4分，這樣RPA得到60分，按照剛才標(biāo)準(zhǔn)它屬于一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的因素。

再比如說講壓片主要影響溶出度，這個(gè)嚴(yán)重性比較高，有可能因?yàn)楫a(chǎn)品缺陷而停產(chǎn)，因此這個(gè)S可以計(jì)為4分，也是不到一個(gè)月的時(shí)候有可能發(fā)生一次，這個(gè)概率P最高可以計(jì)為5分，但是壓片對(duì)溶出度影響在壓片過程中就能發(fā)現(xiàn)，可檢測性相對(duì)比較好，D可以得到2分，這個(gè)相乘得40分，這個(gè)分?jǐn)?shù)雖然比較低，按照我們的標(biāo)準(zhǔn)這個(gè)仍然屬于高風(fēng)險(xiǎn)的因素，因?yàn)闀r(shí)間關(guān)系其他我不講了，我們通過初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，找到五個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的工藝屬性物料參數(shù)，對(duì)這五個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)采取改進(jìn)措施。對(duì)于中風(fēng)險(xiǎn)，兩個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)混合劑的水平壓片我們給一個(gè)范圍這個(gè)初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就結(jié)束了。然后我們進(jìn)行工藝開發(fā)和理解方面的活動(dòng)。

比如說原料藥的密度分布，我們研究4到45度凝結(jié)，經(jīng)過體外溶出度研究，最后發(fā)現(xiàn)10到30度比較合適，超過30度已經(jīng)不合適了。經(jīng)過這樣一個(gè)工藝開發(fā)理解，然后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新以后發(fā)現(xiàn)原料藥密度對(duì)溶出度的影響概率、可檢測性沒有改變，S是3分，P是5分，D是4分，RPA是60分，仍然是處于高風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)槲覀児に囬_發(fā)理解的時(shí)候，混合的工序混合時(shí)間是固定的，混合上有一個(gè)轉(zhuǎn)數(shù)每分鐘斗筲轉(zhuǎn)，這個(gè)是固定的，因此不作為控制高風(fēng)險(xiǎn)，因此還需要進(jìn)一步采取改進(jìn)的措施。

再比如說壓片力對(duì)溶出度的影響，S還是4分，發(fā)生可能性從不到一個(gè)月發(fā)生一次的5分，變成了4分，只有很少量的提高，混合性略有降低，RPA變成32分，從高風(fēng)險(xiǎn)變成低風(fēng)險(xiǎn)，盡管如此發(fā)生可能性仍然很大，從不到一個(gè)月發(fā)生一次到一個(gè)月發(fā)生一次，5分變成4分這個(gè)仍然風(fēng)險(xiǎn)很大，這也需要進(jìn)一步改進(jìn)措施控制風(fēng)險(xiǎn)，雖然風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)是中風(fēng)險(xiǎn)，中風(fēng)險(xiǎn)可能需要研究也可能不需要研究，這需要根據(jù)實(shí)際情況。這樣一來就實(shí)施了兩個(gè)在線控制的策略，在混合工序采用了叫做NIR的方法，通過控制連續(xù)光譜，達(dá)到一定效率的時(shí)候我就停止了，從5分變成了3分，大約一年發(fā)生一次，更重要可檢測性大大提高，4分，可以預(yù)先控制，D變成了1分，這樣RPA60降低9分，高風(fēng)險(xiǎn)降到了低風(fēng)險(xiǎn)。控制壓片力，發(fā)生可能性從4分到2分，大約十年的時(shí)候發(fā)生一次，這個(gè)可能性也很小了，因此RPA從32分變成16分，中風(fēng)險(xiǎn)變成低風(fēng)險(xiǎn)，所有風(fēng)險(xiǎn)變成低風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到可接受的程度，QbD的理念就是將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和科學(xué)知識(shí)有機(jī)結(jié)合，就是與溶出度混合均勻度、含量均勻度等等產(chǎn)品的CQA關(guān)聯(lián)思考，尋找確定CMA、CPP這樣一個(gè)過程。最終找到原料藥密度分布就是品種的CMA，壓片力就是這個(gè)品種的CPP，然后我們可以控制策略，到商業(yè)化生產(chǎn)的時(shí)候?qū)嵤┛刂撇呗浴２捎眠@樣一個(gè)圖更容易顯示出QbD理念使用過程。

研發(fā)結(jié)束時(shí)控制策略的建立

研發(fā)結(jié)束的時(shí)候QbD理念應(yīng)用建立控制策略，控制策略是一整套有計(jì)劃的控制手段，主要包括物料屬性，第二個(gè)工藝參數(shù)第三質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還包括其他方面的內(nèi)容。

比如說有一個(gè)速釋片物料的控制，從原料藥控制晶型，為了確保體外和體內(nèi)的一致性，要保證充分的流動(dòng)性，還有報(bào)紙批間的一致性，對(duì)于溶解劑和滑石粉也要控制，為了間接延遲溶出，用多溶出度會(huì)下降。
對(duì)于工藝策略也要控制，這個(gè)品種控制了壓片速度，壓片力，這個(gè)作為CPP控制，確保符合要求。對(duì)于過程控制做的很細(xì)，硬度、含度、總片重等等。
產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)然需要進(jìn)行控制。我分享完了QbD理念在研發(fā)開始前，研發(fā)過程當(dāng)中，研發(fā)結(jié)束的時(shí)候如何具體的應(yīng)用，下面給一個(gè)小結(jié)。

上面三個(gè)階段合在一起的時(shí)候可以認(rèn)為基于QbD工藝設(shè)計(jì)的實(shí)施步驟，這個(gè)說明固體制劑的案例，這樣一個(gè)工藝設(shè)計(jì)也是用于其他的制劑，原料藥的工業(yè)，甚至方法設(shè)計(jì)，與這樣一個(gè)實(shí)施步驟基本上相同的。大致上包括三個(gè)步驟，一個(gè)確定研發(fā)目標(biāo)，比如說對(duì)于工藝設(shè)計(jì)來講QTPP，對(duì)于分析方法驗(yàn)證來講，方法設(shè)計(jì)來講有一個(gè)分析目標(biāo)概況，APP，這個(gè)國外已經(jīng)很成熟了，第二確定產(chǎn)品的CQA，對(duì)于分析方法來講就是確定方法關(guān)鍵性能特性。第三部就是找出所有可能影響產(chǎn)品或者工藝性能已知物料屬性參數(shù)，對(duì)于分析方法來講就是找材料的屬性，我們?cè)噭┎牧蠈傩浴Ｎ覀冋曳椒▍?shù)。第四步用科學(xué)知識(shí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定高風(fēng)險(xiǎn)的屬性或者參數(shù)。下面一步就是給它一個(gè)水平范圍，就是研究的范圍，要依據(jù)我們工作經(jīng)驗(yàn)要給它選擇好，然后可以進(jìn)行方案設(shè)計(jì)和深入研究，結(jié)束以后可以分析數(shù)據(jù)，通過分析這些數(shù)據(jù)可以確定關(guān)鍵性的東西。

如果屬性和參數(shù)的設(shè)計(jì)變化明顯的影響輸出的時(shí)候，這個(gè)屬性一定是關(guān)鍵的，這個(gè)參數(shù)也是關(guān)鍵的，然后對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行更新，一次更新不夠還有二次、三次更新。

最后一步建立合適的控制策略，CMA、CPP要定義可研究范圍，這樣我們控制策略最后可以控制好。

最后一方面我給今天分享做一個(gè)小結(jié)。有四個(gè)方面內(nèi)容。

一個(gè)講QbD是國際上最先進(jìn)的控制模式，它的精髓集中體現(xiàn)在ICHQ8-QDD指導(dǎo)原則中。

第二可在研發(fā)的不同階段適當(dāng)加入一些QbD元素，研發(fā)目標(biāo)QTPP、CQA、CMA、CPP和控制策略。

第三方面就是在研發(fā)的不同階段適當(dāng)采用一些QbD工具，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和先前知識(shí)。
第四QbD在我國藥品研發(fā)中的實(shí)際應(yīng)用勢(shì)在必行。比如說去年九月份國家審評(píng)中心有兩個(gè)特殊表現(xiàn)，王亞偉老師帶頭灌輸QbD的理念，第二他請(qǐng)一些一線研發(fā)人員，國內(nèi)的博士，在會(huì)上介紹如何使用QbD的方法。因此國家局示范引導(dǎo)這樣一個(gè)意圖已經(jīng)十分明顯。惟有早做準(zhǔn)備，做足準(zhǔn)備，要不斷的積累，厚積薄發(fā)，實(shí)現(xiàn)真正與國際接軌的中國夢(mèng)！分為三個(gè)階段，我們要學(xué)會(huì)應(yīng)用QbD的名詞圖表的表達(dá)方式。第二我們慢慢學(xué)會(huì)應(yīng)用QbD的理念，其次我們也有方法。第三是真正應(yīng)用QbD的方法，最后與傳統(tǒng)的方法結(jié)合使用，因?yàn)橛幸粋€(gè)道理QbD不排斥傳統(tǒng)的方法，它完全可以結(jié)合在一起用的。