抑郁癥(MDD)是抑郁障礙最常見的類型,表現為單次發作或反復發作,具有較高的復發風險。發作期存在顯著的情感、認知和軀體癥狀,發作間期癥狀緩解。根據第五版精神疾病診斷與統計手冊(DSM-5)的抑郁癥診斷標準,心境低落或興趣和愉快感喪失是抑郁癥核心癥狀。
既往在疾病模型中,部分Kv7鉀離子通道開放劑顯示出具有抗抑郁的作用,可改善抑郁癥患者的心境低落或興趣和愉快感喪失等癥狀。Kv7電壓門控鉀通道在控制細胞興奮性中發揮著重要作用。Azetukalner是一種新型、強效小分子Kv7鉀離子通道開放劑,目前正在被開發用于治療癲癇、抑郁癥和其他神經系統疾病。
近期,JAMA Network Open發表的X-NOVA試驗2期臨床結果表明,azetukalner在治療中重度成人抑郁癥中展現出潛力。相比于安慰劑,azetukalner(20 mg)治療6周后表現出臨床意義的抑郁評分改善,且1周即起效,并顯著改善興趣和愉快感喪失癥狀,安全性可控。研究結果提示,azetukalner是治療中重度抑郁癥以及改善興趣和愉快感喪失癥狀的潛力藥物。
X-NOVA試驗是一項概念驗證、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照2期臨床試驗,于2022年4月至2023年10月納入18~65歲中重度抑郁癥患者168例。研究人員將患者以1:1:1的比例隨機分為安慰劑組(56例)、10 mg azetukalner組(56例)和20 mg azetukalner組(56例),每日一次,隨餐用藥。
主要研究終點為治療6周時,蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)評分較基線變化情況,次要終點為斯奈思-漢密爾頓快感量表(SHAPS)和貝克焦慮量表(BAI)評分;探索性終點為漢密爾頓抑郁量表-17項(HAM-D17)評分和第1周MADRS的變化。
MADRS:總分0~60分,20~34分提示中重度抑郁,>35分提示嚴重抑郁;
SHAPS:總分14~56分,分數越高,提示興趣和愉快感喪失越嚴重;
BAI:總分0~63分,分數越高,提示焦慮癥狀越嚴重;
HAM-D17:得分≥20分,提示至少存在中度抑郁。
研究結果顯示,在抑郁嚴重程度方面,治療第6周時,安慰劑組、10 mg azetukalner組和20 mg azetukalner組MADRS評分較基線分別降低了13.90分、15.61分和16.94分。相比于安慰劑組,20 mg azetukalner組多降低了3.04分(95%CI:-7.04~0.96;P=0.14),雖未達顯著性統計學意義,但該分數降低具有臨床意義。20 mg azetukalner組治療第1周即可觀察到MADRS評分顯著改善,較安慰劑多降低2.66分(P=0.047)。
基線至治療第6周時,相較于安慰劑組,20 mg azetukalner組多個次要終點指標改善:
SHAPS評分更低(-7.77分 vs. -5.30分,P=0.046),即興趣和愉快感喪失程度更輕;
BAI評分多降低4.19分,即焦慮癥狀更輕,但差異無統計學意義(P=0.20);
HAM-D17評分降幅更大,即抑郁情況更輕(-13.3分 vs. -10.2分,P=0.04)。
安全性方面,常見不良反應為頭暈、嗜睡等。各組因不良事件停藥率相似,未報告新的安全性信號。
基于本次研究帶來的具有希望的結果,目前臨床已開展一項3期研究,以更充分地評估azetukalner治療中重度抑郁癥的療效。
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