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今年4月，素有“諾貝爾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的加拿大蓋爾德納國際獎授予兩位在囊性纖維化研究領(lǐng)域作出突破性貢獻的科學(xué)家。Michael J. Welsh博士與Paul Negulescu博士憑借其在該遺傳疾病分子機制研究及創(chuàng)新藥物開發(fā)方面的開創(chuàng)性工作獲此殊榮。

其中，Welsh博士及其研究團隊通過系統(tǒng)性研究，首次證實CFTR蛋白的氯離子通道功能，這一發(fā)現(xiàn)革新了科學(xué)界對囊性纖維化發(fā)病機制的認(rèn)識，為開發(fā)靶向治療奠定了基礎(chǔ)。Negulescu博士領(lǐng)導(dǎo)的Vertex Pharmaceuticals研發(fā)團隊突破技術(shù)瓶頸，研發(fā)出首個CFTR蛋白折疊校正劑，開創(chuàng)了囊性纖維化靶向治療的新紀(jì)元。

囊性纖維化（CF）是一種罕見遺傳病，患者肺部最常受到影響，產(chǎn)生的黏液濃稠且黏滯，會堵塞肺部輸送空氣的管道，引起慢性肺部感染和進行性肺損傷，甚至影響胰腺、肝臟、腎臟等，最終可能導(dǎo)致死亡。該疾病是由于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因發(fā)生突變、導(dǎo)致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起。

在“特效藥物”面世之前，CF患者不得不日常面對身體上的長期不適，可能每天都要服用抗生素、治療并發(fā)癥的酶類藥物，以及常備排痰、霧化、呼吸治療、輸液的醫(yī)療器械等。

所幸，近年來針對性治療囊性纖維化的CFTR蛋白調(diào)節(jié)劑療法獲美國FDA批準(zhǔn)上市，為許多囊性纖維化患者帶來“新生”。這類藥物可以改善CFTR基因變異產(chǎn)生的缺陷蛋白的功能，使患者不再依賴其他耗時的治療方法，并同時擺脫了呼吸道感染的威脅，得以自由呼吸。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)多種 CFTR 調(diào)節(jié)劑或其治療組合上市，例如艾伐卡托（ivacaftor）、艾伐卡托/蘆馬卡托（lumacaftor）、艾伐卡托/ tezacaftor，以及三聯(lián)組合Trikafta（艾伐卡托/tezacaftor/ elexacaftor），這些藥物可作用于CFTR蛋白的不同部分，共同產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。尤其是于2019年獲FDA批準(zhǔn)上市的Trikafta，該產(chǎn)品成分中的elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，可恢復(fù)攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能。因此Trikafta適用于CFTR基因上至少出現(xiàn)一個F508del基因突變（約90%的患者攜帶該突變），包括F508del-CFTR最小功能突變（該突變會導(dǎo)致CFTR蛋白極少甚至沒有）的患者。因此，這款新藥具有治療90%囊性纖維化患者的潛力。該藥物還被行業(yè)媒體Evaluate Pharma列為了2024年十大重磅藥物之一。

2024年底，又一則好消息傳來：FDA批準(zhǔn)Vertex公司開發(fā)的另一款CFTR調(diào)節(jié)劑組合療法Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor）上市，用于治療6歲及以上、攜帶至少一個F508del突變或其他對Alyftrek有反應(yīng)的CFTR基因突變的囊性纖維化患者，進一步拓展了適用的患者人群。這款三聯(lián)療法也被Evaluate Pharma列為潛在重磅療法之一。

這些CFTR調(diào)節(jié)劑療法的到來，改善了多數(shù)CF患者的生活。盡管如此，但臨床上仍然存在未被滿足的治療需求。比如目前的治療方法不能預(yù)防疾病的持續(xù)進展；再比如，某些突變患者仍無法從中獲益——一些突變導(dǎo)致功能性CFTR蛋白無法產(chǎn)生，使得現(xiàn)有治療無效。因此，業(yè)界正在努力開發(fā)新的囊性纖維化治療藥物。

通過公開渠道梳理，全球范圍內(nèi)還有超過40個在研療法處于積極的臨床研究階段，主要包括小分子、mRNA療法，以及少數(shù)寡核苷酸療法和基因療法，它們有望在將來為缺乏治療方案的囊性纖維化患者帶來更多治療選擇。

解決遞送挑戰(zhàn)，核酸藥物治療有望突破

在現(xiàn)有囊性纖維化臨床管線中，核酸類藥物備受關(guān)注。近年來隨著遞送技術(shù)的突破，核酸類藥物在疾病治療領(lǐng)域大放異彩。

目前，多款以CFTR為靶點的mRNA療法處于囊性纖維化1期或2期臨床研究中。比如Vertex Pharmaceuticals與Moderna合作研發(fā)的一款mRNA療法VX-522，試圖恢復(fù)肺部CFTR蛋白功能，為無法從CFTR調(diào)節(jié)劑中獲益的患者提供治療選擇。具體而言，VX-522把全長CFTR mRNA封裝在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中，通過吸入的方式輸送到肺部。一旦遞送到氣道中的靶細胞，mRNA就能夠產(chǎn)生功能性的CFTR蛋白。該產(chǎn)品目前正處于1/2期臨床階段，還被行業(yè)媒體評為“2025上半年值得關(guān)注的十大臨床試驗”。

在這一領(lǐng)域，還有一些分子管線取得進展，例如Arcturus Therapeutics的候選mRNA藥物ARCT-032于2023年底獲FDA授予的孤兒藥資格，用于治療囊性纖維化；ReCode Therapeutics在研的RCT2100于今年3月也獲得FDA授予治療囊性纖維化的孤兒藥資格。

此外，還有若干反義寡核苷酸（ASO）療法也在臨床階段探索治療囊性纖維化的潛力。例如SpliSense公司在研的ASO療法SPL84，擬開發(fā)治療CFTR基因中攜帶某剪接突變的患者。Ionis Pharmaceuticals在研的ION-827359——一款旨在降低上皮鈉通道（ENaC）蛋白的ASO療法。研究表明，ENaC的過度活躍與鈉吸收增加是囊性纖維化的特征之一。

值得一提的是，上述擬開發(fā)治療囊性纖維化的mRNA療法中，多款使用了脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)。這是由于，靶向CFTR的核酸類藥物只有遞送到肺部，才能在肺部發(fā)揮治療作用。而mRNA具有負(fù)電荷以及生物大分子屬性，不能直接作用于細胞或進行注射，因此需要安全高效的遞送系統(tǒng)來共同提升治療效果。在眾多mRNA遞送系統(tǒng)中，LNP是使用率較高、且備受關(guān)注的遞送系統(tǒng)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)整構(gòu)成LNP的脂質(zhì)分子的類型和比例，能夠誘導(dǎo)LNP被肝臟以外的器官或組織吸收。

在這一領(lǐng)域，藥明康德作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，多年來持續(xù)建立相關(guān)技術(shù)和能力，以更好地滿足合作伙伴的mRNA類藥物研發(fā)需求。公開資料顯示，藥明康德DMPK不僅建立了針對mRNA藥物遞送系統(tǒng)的常規(guī)LC-MS/MS分析方法，能夠快速完成遞送系統(tǒng)化合物的分析并解決遇到的問題；還建立了一套完整的測定5'帽加帽率的高分辨色譜分析方法，能夠系統(tǒng)評估m(xù)RNA藥物的加帽率；另外針對mRNA藥物的分析，建立了高通量、智能化分析平臺，包含QIAcube HT 高通量核酸提取儀、KingFisher全自動核酸提取儀、QIAgility自動化PCR體系構(gòu)建、QuantStudio™ 7 Flex，能夠快速完成大批量的樣品分析，縮短項目分析周期。同時，藥明康德DMPK專業(yè)的核酸分析團隊能夠從專業(yè)的角度完成客戶的問題、引物設(shè)計、項目方法開發(fā)等，旨在最大程度滿足客戶的項目分析需求，加速新藥研發(fā)。 

新機制涌現(xiàn)，更多管線展現(xiàn)潛力

在CF臨床管線中，創(chuàng)新小分子占多數(shù)。其中，大多數(shù)管線的靶點仍然聚焦CFTR，但也涌現(xiàn)出一些新的作用機制。比如，cystetic Medicines利用兩性霉素B（amphotericin B）——一種能在細胞中獨立形成離子通道的天然小分子，使其作為一個分子假體（molecular prosthetic），從而替代CFTR蛋白行使CFTR的離子通道功能，以期為目前無法從CFTR調(diào)節(jié)劑中獲益的囊性纖維化患者帶來新療法。這種新型治療方式此前被《自然》雜志報道。

再如，Sionna Therapeutics正在開發(fā)使CFTR功能正常化的小分子新藥組合，其方法是通過直接穩(wěn)定CFTR的核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域1（NBD1），使CFTR功能盡可能恢復(fù)到接近正常。目前，該公司正在開發(fā)多個小分子或組合療法，通過改善或糾正CFTR功能來治療囊性纖維化。

在CF臨床管線中，還有基因療法方向的探索。比如Spirovant Sciences公司正在開發(fā)的AAV增強平臺旨在將CFTR基因的全功能拷貝引入呼吸系統(tǒng)的靶細胞，以解決囊性纖維化的根本原因。

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