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各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：
        為科學規范和指導中藥、天然藥物臨床研究工作，保證研究質量，國家局組織制定了《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則》、《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術指導原則》，現予印發，請參照執行。

附件：1．中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則
            2．中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術指導原則

國家食品藥品監督管理局
二○一一年七月八日

附件1：

中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛
臨床研究技術指導原則

目　錄

一、概述
二、臨床研究要點
（一）臨床定位
（二）試驗分期
（三）診斷標準
（四）受試者選擇
（五）中止/退出標準
（六）對照選擇
（七）療程與觀察時點設計
（八）有效性評價
（九）安全性評價
（十）合并用藥
（十一）試驗的質量控制
（十二）統計方法
（十三）隨訪
三、名詞解釋
四、參考文獻
五、附錄
（一）中醫證候診斷標準
（二）治療心絞痛速效藥物評定標準
（三）中醫證候療效判定標準
六、著者

中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則

 
一、概述
冠心病心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌暫時性缺血、缺氧而引起的發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合征。本指導原則將心絞痛分為穩定性和不穩定性，臨床上亦有按照勞力性心絞痛和自發性心絞痛分類。
中醫認為，冠心病心絞痛按其癥狀表現當屬于胸痹、心痛等病證范疇。通常由于年老、飲食不節、過食肥甘厚膩、長期起居不當，或情志不暢而致寒、痰、瘀、虛等引起心脈閉阻出現胸悶、胸痛等癥。臨床常見心血瘀阻證、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰阻心脈證等證。
本指導原則用于指導中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究的試驗設計。由于穩定性心絞痛和不穩定性心絞痛的病理機制有很大區別，癥狀表現、病情、治療原則、預后均不同,故臨床試驗應分別設計觀察。本指導原則重點闡述穩定性心絞痛, 簡要介紹不穩定性心絞痛。研究者應根據法規與技術要求，結合中藥、天然藥物的組方特點、臨床前研究結果，確定臨床試驗目的。根據試驗目的，依據臨床研究一般原則,結合試驗藥物及冠心病心絞痛的適應癥特點，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，進行臨床試驗設計。研究應以安全性和有效性為綱，貫穿整個目標適應癥研究的始終，使新藥研究整體性增強，符合藥品研發規律。
二、臨床研究要點
新藥臨床試驗的主要目的是通過不同的臨床試驗探索或者確證新藥對目標適應癥的一個或幾個方面的作用,得出藥物有效性和安全性證據。不同藥物有著不同的藥理作用特點、不同的研究基礎和背景,同時研究過程中又有著不同的研究階段、分期，因此每個獨立的臨床試驗均需確定不同的試驗目的以用于回答不同的臨床問題。由于試驗目的不同，臨床試驗設計也會有很大區別。
因此，臨床試驗前，應充分了解藥物處方特點、研究基礎、研究背景、研究階段、研究分期以及疾病的特點和臨床實際，同時，在考慮臨床試驗難易程度和臨床可操作性的基礎上，確定合理的臨床試驗目的。根據試驗目的，確定科學、合理和可行的臨床試驗方案。臨床試驗設計應注重觀察試驗藥品在同類藥物中的作用特點，體現藥物上市價值。
（一）臨床定位
冠心病心絞痛臨床治療的主要目的有：迅速緩解心絞痛急性發作；減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀和中醫證候；預防心肌梗死等心血管事件發生。其根本目的是提高患者生存質量、延長生存期、提高生存率。
1．定位于迅速緩解心絞痛急性發作的試驗，前期研究資料應提示試驗藥物有足夠的生物活性、作用強度。鑒于該階段病情較重和危急，潛在嚴重后果（心肌梗死或死亡），若試驗藥物不能在較短時間內起效，則需及時退出臨床試驗，改用公認有效的救治措施。此類試驗應在具有相應急救措施，保證安全的條件下進行。
2．定位于減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀和中醫證候的試驗，應根據處方藥物的特點及心絞痛的病情，特別是心絞痛的發作頻率的不同，設計足以支持其療效評價的試驗療程。在早期的探索性研究中，建議選擇病情較輕的患者，在符合倫理學原則的基礎上，采用安慰劑對照。
3．若針對減少心血管事件終點指標，需要有足夠多的病例數和較長的試驗療程。
穩定性心絞痛和不穩定性心絞痛的病理機制不同，癥狀表現、病情、治療原則、預后區別很大，臨床試驗應分別設計與觀察，試驗結果分別統計。出于對安全性的考慮，建議首先研究試驗藥物對穩定性心絞痛的療效，初步了解藥物的生物活性后，再用于不穩定性心絞痛適應癥的研究。不穩定性心絞痛的臨床試驗一般應在基礎治療的基礎上采取加載治療的試驗設計。
（二）試驗分期
不同試驗分期需要解決的問題不同，試驗目的有所區別，臨床試驗設計不同。
I期臨床試驗：試驗藥物預期用于冠心病患者，故一般認為可能具有心血管活性。在進行常規觀察項目（如耐受性、藥代動力學）的同時，應關注藥物心血管系統活性的觀察。應詳細觀察心率、血壓、心電圖，必要時增加觀察時點，并可考慮超聲心動圖以及凝血時間、血流動力學等各項相關指標的觀察。
若試驗結果出現難以解釋的現象，必要時，在符合倫理學原則的基礎上，增加安慰劑對照，采用隨機雙盲試驗設計，進行比較性試驗，以獲得更準確的信息。
Ⅱ期臨床試驗：作為探索性試驗階段，可有多個研究目的，如中醫證候、劑量、療程探索研究。臨床試驗有效性研究應遵循由易到難的原則，可首先考慮觀察心絞痛分級低的患者，對藥物療效有初步認知后，再考慮納入心絞痛分級高的患者。
Ⅲ期臨床試驗：作為確證性試驗階段，在目標適應癥范圍、劑量基本確定的基礎上，可以適當擴大人群的年齡、合并癥等試驗范圍。一般應符合隨機、雙盲、對照的試驗設計要求。冠心病患者多為老年人，在保證安全和符合倫理學的情況下，允許Ⅲ期臨床試驗適當向老年患者放寬年齡限制。
（三）診斷標準
1.西醫診斷
必須有明確的診斷依據。
診斷慢性穩定性心絞痛可參考中華醫學會心血管病學分會頒布的《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》。
診斷不穩定性心絞痛可參照中華醫學會心血管病學分會頒布的《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》。
2.中醫證候診斷
中藥復方制劑中醫證候的選擇應符合方證相應的基本原則。按照權威、公認的原則選擇中醫證候診斷標準。目前仍可參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》的中醫證候診斷標準（見附錄1）。
亦可根據藥物的特點、目標適應癥特點，依據中醫理論自行制定，但應提供科學性、合理性依據，并具有臨床實際可操作性。
（四）受試者選擇
1．納入標準
根據試驗目的，處方特點及臨床前試驗結果制定合適的納入病例標準，包括冠心病的分型、分級、中醫證候、危險分層等。所有的病例選擇應符合倫理學要求。應注意患者的年齡要求。
2．排除標準
排除標準需根據藥物的特點、目標適應癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學等因素合理制定。
一般應排除合并嚴重心臟病、惡性高血壓、嚴重心衰、嚴重心律失常、介入治療后3個月內、應用心臟起搏器者；排除影響心電圖ST-T改變的其他原因，如心肌肥厚、左束支傳導阻滯、洋地黃藥物影響、電解質紊亂等。有冠狀動脈疾病以外的病變引起的胸痛、在試驗前數月有過心肌梗死(至少三個月)及有梗死前癥狀的也應排除。
若以冠心病穩定性勞力性心絞痛作為研究對象，應排除靜息時有心絞痛發生患者。運動試驗應注意禁忌癥。
不穩定性心絞痛除排除以上人群外，尤其應鑒別心肌梗死前期的癥狀。
（五）中止/退出標準
根據冠心病心絞痛疾病特點，制定嚴格的試驗中止標準和緊急處理措施，尤其是運動試驗應具有針對性。
急性心絞痛發作一般在應用硝酸酯類制劑后3～5分鐘內緩解。在緩解急性心絞痛發作的藥物研究中，應密切觀察患者服藥后的反應，如不能及時緩解，應考慮是否為藥物的療效不佳，或者為心肌梗死前期癥狀，必要時退出試驗，并進行相應的緊急處理，保證受試者安全。
（六）對照選擇
冠心病心絞痛適應癥臨床試驗的對照選擇非常重要，應按照試驗設計的要求選擇。
陽性對照藥應為已知的有效藥物，可在國家標準所收載的同類病證藥物中擇優選用。應選擇經過嚴格臨床試驗驗證，具有明確的安全性、有效性研究數據的藥物。
對于緩解急性心絞痛發作的藥物研究，應以硝酸酯類制劑作為陽性對照藥。
對于限定于冠心病穩定性勞力性心絞痛分級I、Ⅱ級的患者，在短效抗心絞痛制劑的基礎治療下，用安慰劑對照是可行的。
冠心病患者易發生猝死，應具備相關搶救措施，試驗設計過程中一定要做好知情同意。
（七）療程與觀察時點設計
根據臨床試驗目的，藥物處方特點和給藥途徑，設定合理的療程和觀察時點。
定位于迅速緩解心絞痛急性發作的試驗，可考慮短期研究,一個觀察周期一次用藥。在發作開始的5～10分鐘內以分鐘為單位作為觀察時點。每例患者需要重復十個觀察周期。
定位于減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀的試驗，應根據心絞痛發作次數、頻率選擇合理的療程。若以冠心病穩定性勞力性心絞痛為目標適應癥，一般研究可持續4～8周，以周為單位作為觀察時點。
若針對減少穩定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等終點指標，應有足夠長的療程，一般以月為單位作為觀察時點。針對不穩定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等終點指標，療程可能相對縮短。觀察時點應根據病情的程度確定。
（八）有效性評價
根據臨床試驗目的確定臨床試驗的主要療效指標和次要療效指標。
1．疾病療效評價
定位于迅速緩解心絞痛急性發作的試驗，一般應重點評價用藥后心絞痛緩解時間，并配合心絞痛發作持續時間、心絞痛疼痛程度、心電圖改善情況等觀察。速效藥物的療效評價可采用2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》的療效評價標準（見附錄２）。
以冠心病穩定性勞力性心絞痛癥狀改善為目標適應癥的臨床試驗一般應重點評價運動負荷試驗的運動耐受量及抗心肌缺血效果、心絞痛分級的變化、硝酸酯類藥物使用量等。
平板運動試驗用于評價試驗藥物對患者運動耐受量及抗心肌缺血效果，病例數應符合統計學的要求。其評價指標包括總運動時間、代謝當量 （METs）、出現ST段壓低1.0mm的時間（心前區導聯ST段壓低1.0mm）、心絞痛出現時間、ST段壓低的最大幅度、血壓心率乘積（SBP ×HR）以及Duke活動平板評分等。
2．中醫證候療效評價
按照中藥申報的品種，應對中醫證候療效進行評價。中醫證候療效為復合性指標，包括主癥和次癥共同積分的改變。應重視各指標的權重值的合理確定。中醫主癥（胸痛、胸悶）應為主要療效指標，其余如口唇紫暗、疲倦乏力、畏寒肢冷、腰膝酸軟、自汗、不寐等為次要指標。
目前中醫證候的改善多采用量表的方式進行評價。這種評價方法在中醫療效評價方面已達成共識并廣泛應用，且起到了積極的作用。鑒于中醫證候研究的復雜性以及量表學的基本要求，建議選擇經過信度、效度驗證的中醫證候評價量表。
中醫證候療效評價標準目前仍可參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》的療效評價標準（見附錄３）。
3．生活質量評價
生活質量是一個全面反映藥物作用的綜合指標，可根據臨床試驗目的加以選擇采用。西雅圖心絞痛調查量表（Seattle Angina Questionnaire ,SAQ）是國內使用較多的冠心病心絞痛特異性功能狀態及生活質量自測量表，其內容主要包括軀體活動受限程度、心絞痛穩定程度、心絞痛發作頻率、治療滿意程度和疾病主觀感受等5方面，能從一定程度反應受試者生活質量狀況。
（九）安全性評價
首先應關注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。應根據試驗目的的不同，設計訪視的時點。
每個試驗均應根據處方特點、臨床前毒理試驗結果、目標適應癥特點等選擇具有針對性的安全性評價指標。根據中醫理論，著重觀察可預期的不良反應，如處方中含有活血化瘀的藥物，宜考察凝血指標；如臨床前研究提示對某個臟器有損害，則應注意設計針對該臟器的安全性指標，必要時增加檢查項目，如B超等；考慮到心血管藥物的特點，必要時應關注QT間期等指標。
特殊劑型應設計相應的安全性評價項目，如中藥注射劑尤其應注意觀察生命體征、過敏反應和局部刺激性等。
由于冠心病心絞痛有發生急性心肌梗死和猝死等嚴重不良事件的可能，故需密切觀察病情，及時妥善處理并上報有關部門。
雖然運動負荷試驗作為一項可靠、易行的輔助檢查手段對評價冠狀動脈病變程度具有重要的指導意義。但是，運動負荷試驗也具有較高的風險性，可能誘發急性心肌梗死，甚至發生心臟性猝死。因此，必須認真評價運動負荷試驗的適應癥，特別要注意平板運動試驗的禁忌癥，以免發生意外。試驗過程中應加強對受試者的保護。
試驗過程中若出現不良事件和實驗室指標的異常，應及時觀察患者伴隨癥狀，并及時復查、跟蹤，分析原因。
注重合理地報告不良反應。報告的方式可參考《中藥、天然藥物臨床試驗報告撰寫原則》。
關注臨床試驗結束后患者治療方案的合理設計，如應關注后續的治療藥物和應用劑量，了解試驗藥物是否可突然停藥，以保證受試者安全。
（十）合并用藥
冠心病患者多合并高血壓、高脂血癥、糖尿病等，應注意評價合并用藥對試驗藥物療效和安全性的影響。明確規定對有效性和安全性評價有影響的不應使用的中、西藥物。
對于穩定性心絞痛緩解癥狀為試驗目的的臨床試驗，可以選擇阿司匹林、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）藥物。除非加載試驗，受試者不應使用長效硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等。
為保證受試者安全，該目標適應癥在試驗過程中可以應用短效硝酸酯類制劑（包括安慰劑對照試驗），但應注意如實詳細進行記錄，研究者應考慮統一提供同一來源的短效硝酸酯類制劑。試驗結束時，應分析短效硝酸酯類制劑對藥物療效評價的影響。
（十一）試驗的質量控制
冠心病穩定性勞力性心絞痛的嚴重程度與患者生活方式有密切關系，若試驗前與試驗時患者活動量有較大的變化，則可影響對患者病情的客觀判斷。因此，在臨床試驗過程中，應保持試驗前后每天活動量相對一致，注意生活方式對療效評價的影響，保證組間可比性，以避免活動量的不同而影響療效評價。
對于需要主觀評價的指標，質量控制至關重要。建議臨床試驗前對評價者進行一致性的培訓。若在試驗的某個階段（如探索性試驗階段）未采取盲法設計，應著重注意保證評價者與數據分析者均處于盲態，降低偏倚性。
該類患者通常在試驗前服用其他治療冠心病心絞痛的藥物。故在符合納入標準后，根據設計要求設計導入期（見名詞解釋2），以消除已經服用類似藥物的延遲作用，并達到穩定基線水平的目的。導入期的周期應與已服用藥物的半衰期有關。
運動試驗應遵循統一的SOP。
（十二）統計方法
應符合統計學的一般要求。病例數的設計應根據統計學和法規的要求計算。
（十三）隨訪
根據試驗目的的不同，決定是否進行隨訪以及隨訪的方式、時點、內容等。若以心血管事件為主要療效指標，有必要進行長期隨訪。
三、名詞解釋
1．加載試驗：在使用安慰劑的對照試驗中，設計方案為所有受試者在接受標準療法的基礎上，試驗組加用試驗藥物，對照組加用模擬試驗藥的安慰劑。這種試驗稱為加載試驗（add-on）。
2．導入期：有些藥物研究，受試者在進入臨床試驗前需有一個導入期。其目的在于消除已經服用類似藥物的延遲作用和穩定基線水平。導入期的長短應根據試驗目的、試驗藥物、適應病癥或已進行藥代動力學研究藥物的半衰期來確定。導入期可使用安慰劑。
四、參考文獻
1.《中藥新藥臨床研究指導原則》衛生部 1993年
2.《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）中國醫藥科技出版社 2002年
3.中華醫學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志編輯委員會.《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》.中華心血管病雜志.2007，35(3)：193～206
4.歐洲治療心絞痛藥品臨床試驗指導原則
5.日本治療心絞痛藥品臨床試驗指導原則
6.2002AHA慢性穩定型心絞痛治療指南
7.Spertus JA，Winders JA, Dewhurst TA, et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J AM Coll Cardiol, 1995, 25(2): 333－341
8.王永炎.中醫內科學【M】，上海：上海科學技術出版社，1997：108－117
五、附錄
附錄1：中醫證候診斷標準
1.心血瘀阻證
胸部刺痛、絞痛，固定不移，痛引肩背或臂內側，胸悶，心悸不寧。唇舌紫暗，脈細澀。
2.氣虛血瘀證
胸痛胸悶，心悸氣短，神倦乏力，面色紫暗，舌淡紫，脈弱而澀。
3.氣滯血瘀證
胸痛胸悶，胸脅脹滿，心悸，唇舌紫暗，脈澀。
4.痰阻心脈證
胸悶如窒而痛，或痛引肩背，體胖多痰，身體困重。舌苔濁膩或滑，脈滑。
5.陰寒凝滯證
胸痛徹背，感寒痛甚，胸悶氣短，心悸，畏寒，四肢欠溫，面白。舌苔白，脈沉遲或沉緊。
6.氣陰兩虛證
胸悶隱痛，時作時止，心悸氣短，倦怠懶言，頭暈，失眠多夢。舌紅少苔，脈弱而細數。
7.心腎陰虛證
胸痛胸悶，心悸盜汗，心煩不寐，腰膝酸軟，頭暈耳鳴。舌紅少津，脈沉細數。
8.陽氣虛衰證
胸悶氣短，甚則胸痛徹背，心悸汗出，畏寒，肢冷，下肢浮腫，腰酸無力，面色蒼白，唇甲淡白或青紫。舌淡白或紫暗，脈沉細或沉微欲絕。
在證候診斷時，具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項及舌脈支持者，即可診斷。
附錄2：治療心絞痛速效藥物評定標準
1.顯效：用藥后3分鐘以內(含3分鐘)心絞痛消失或基本緩解。
2.有效：用藥后3～5分鐘心絞痛消失或基本緩解。
3.無效：用藥后5分鐘以上心絞痛逐漸緩解或無改善。
4.加重：用藥后心絞痛加重。
觀察速效藥物時，每個病例用藥次數不能少于10次，不能同時應用其他藥物和治療方法。
附錄3：中醫證候療效判定標準
1.顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70％。
2.有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30％，<70%。
3.無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30％，>0。
4.加重：臨床癥狀、體征均有加重，證候積分減少＜0。
六、著者
《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則》課題研究組

附件2：

中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征
臨床研究技術指導原則

目　錄

　　一、概述
二、臨床研究要點
（一）試驗目的
（二）診斷標準
（三）中醫證候
（四）納入標準和排除標準
（五）試驗方法
（六）有效性評價
（七）安全性評價
三、參考文獻
四、附錄
五、著者

中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征
臨床研究技術指導原則

　　一、概述
更年期是指婦女從有生殖能力到無生殖能力的過渡階段。此階段婦女出現月經改變，如月經頻發、月經量少、月經不規則以及閉經等。同時，更年期婦女因卵巢內分泌功能的改變導致內環境變化，影響到各器官系統功能性變化，進而表現出相應癥狀，如潮熱、出汗、頭痛等血管舒縮功能不穩定癥狀，心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等自主神經功能不穩定癥狀，抑郁、焦慮、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激動、恐怖感甚至癔癥發作樣癥狀等精神、心理癥狀，等等，稱之為更年期綜合征。
世界衛生組織人類特別規劃委員會于1994年在日內瓦召開的絕經研究進展工作會議上建議棄用“更年期”這一術語，并推薦使用絕經前期、絕經、絕經后期、絕經過渡期和圍絕經期等與絕經有關的名詞。但是，由于“更年期”一詞形象、生動，已沿用多年，因此，委員會仍贊同保留“更年期”以及“更年期綜合征”這兩個名詞。目前，“更年期綜合征”一詞在實踐中仍廣泛使用。國內教科書中多稱為“圍絕經期綜合征”，也有稱為“絕經綜合征”者。
由于“圍絕經期綜合征”范圍不能涵蓋絕經一年后仍有相關癥狀的患者群體，故本指導原則仍采用“更年期綜合征”這一疾病名稱。本病相當于中醫婦科學的“絕經前后諸證”或“經斷前后諸證”。
中醫藥治療，對于改善更年期綜合征的癥狀、提高更年期綜合征患者生活質量具有較好的療效。
本指導原則旨在為改善更年期婦女出現的與絕經相關臨床癥狀而開發的中藥、天然藥物的臨床研究提供建議和指導。
手術切除雙側卵巢或用其他方法停止卵巢功能（如放射治療和化療等）的人工絕經婦女出現類似更年期綜合征相關癥狀，可參考本指導原則。
需要特別說明的是，本指導原則不能代替研究者根據具體藥物的特點進行有針對性的、體現個性化的臨床試驗設計。研究者應根據所研究藥物的特點，在臨床前研究結果基礎上，結合學科進展以及臨床實際，并遵照藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）要求，以科學的精神、嚴謹的態度，合理設計臨床試驗方案。
二、臨床研究要點
中藥的臨床研究，應結合中醫藥理論以及所研究藥物自身的特點，明確具體的試驗目的，合理制定給藥方案，并選擇恰當的療效評價指標，以期系統體現中藥自身獨特的療效作用和特點。
臨床試驗設計還需結合臨床前研究結果確定。如藥效學、毒理學研究結果。關注動物長期毒性試驗的周期,所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。臨床前研究結果應在臨床試驗設計時予以體現。
臨床試驗設計應包含能充分體現藥物預期的療效特點和安全性的內容。
（一）試驗目的
臨床試驗設計總體原則應是在一定的安全性范圍內對預期的有效性進行研究。針對有效性的研究應反映藥物可能的臨床定位、所能解決的具體的臨床問題。臨床試驗設計應有利于體現藥物的藥效特點，不宜采用無針對性的、空泛的、程式化的設計。
因此，臨床試驗方案中，應有明確的試驗目的。該試驗目的應基于前期研究結果，包括理論支持、試驗支持和/或臨床應用支持，重點明確擬解決的具體的臨床問題。臨床試驗應緊緊圍繞試驗目的進行整體設計和考慮。
針對不同的試驗目的，可能需要設計多個不同的臨床試驗。
更年期綜合征藥物臨床試驗目的舉例：
1．改善更年期綜合征相關中醫證候
2．改善更年期綜合征癥狀
更年期綜合征常見癥狀包括血管舒縮功能癥狀，如潮熱，多伴汗出，有時伴頭痛；自主神經系統功能不穩定癥狀，如心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等；情緒及記憶、認知功能異常，如煩躁、焦慮、抑郁，記憶力減退和注意力不集中等。
以上僅為舉例說明，不能涵蓋新藥研究過程中出現的各種可能。研究者需結合臨床實際情況，對所研究適應癥進行認真、全面的分析，在此基礎上，根據所研究藥物的特點，制定合理的、明確的試驗目的。
一般情況下，在中醫理論指導下的組方，除應觀察對更年期綜合征癥狀群的改善外，還應觀察相關中醫證候改善情況。
在探索性試驗階段，可能需要進行多個不同試驗目的的單個試驗，可根據受試藥物的特點以及前期研究結果及立題目的，采用靈活可變的方法進行合理的探索性研究。以便為確證性試驗的設計提供方法學依據，如給藥劑量、觀察方案等。
在一個臨床研究分期中，設計單個試驗或多個試驗，需根據不同藥物的具體情況以及不同的分期綜合考慮，合理確定。
（二）診斷標準
臨床上，更年期綜合征的診斷目前主要根據病史及臨床表現。實驗室檢查多作為輔助診斷，如：卵泡刺激素（FSH）基礎值測定：FSH>10IU/L提示卵巢功能減退。
但是，在針對更年期綜合征的中藥、天然藥物的臨床試驗方案中，要求制定明確的、科學的、統一的診斷標準以及鑒別診斷的標準，明確所采用的具體的診斷指標、檢測方法、標準值、檢測時點等。所采用的診斷標準應符合公認、權威的標準，同時應具有較強的可操作性。避免使用模糊的、不確定的語言，以免不同中心、不同研究者之間由于理解上的偏差導致試驗結果的偏倚。
另外，建議考慮對病情程度進行分級。所采用病情程度分級標準應提供證明其合理性的充分依據。
（三）中醫證候
更年期綜合征常見的中醫證型：大體分為腎陰虛、腎陽虛、腎陰陽兩虛。但在臨床實際中，多表現為各種兼夾證，如肝腎陰虛、心腎不交等。
如在中醫理論指導下的組方，應根據處方功效、治療原則合理確定中醫證候并提供充分依據。建議充分考慮不同中醫證型在患者中的實際分布。
鼓勵進行證候探索性研究。如可在Ⅱ期試驗中進行不同證候與療效相關性的研究，用試驗的方法探索不同證候與療效是否存在相關性以及所研究藥物適宜的中醫證候。鑒于目前證候客觀化、標準化研究的基礎和現狀，臨床試驗設計中，證候相關辨證標準、療效標準應采用較成熟的、規范的、公認的標準；如自行制定標準，應提供能充分證明合理的依據。另外，應考慮辨證標準和證候療效判定標準的不同。
本指導原則針對中藥以及天然藥物，因此，在具體藥物的臨床研究中，是否限定中醫證候，需要結合所研究藥物的實際情況而定。如處方依據非中醫理論指導，可不一定限定中醫證候。
（四）納入標準和排除標準
1.納入標準
建議納入：
（１）年齡≥40歲、≤60歲的婦女，月經紊亂或停經3個月以上，且FSH>10U/L。
（注：仍有月經者應在月經第3天檢測FSH。）
（2）人工絕經或卵巢去勢的女性應至少6周，且FSH>10U/L。
（3）Kupperman 評分不小于15分者。
（4）如藥物組成按照中醫理論指導，必須規定適宜的中醫證候。
如有必要，研究中可進一步區分不同年齡層次、不同時段的更年期綜合征患者，應在方案中作出詳細規定。
2.洗脫期
受試者若使用過同類中藥治療，建議不少于4周的洗脫期。
受試者若使用過單獨的雌激素或使用過雌/孕激素的聯合治療，建議洗脫期如下：
（1） 試驗前曾經陰道使用過激素類制劑（環、乳膏或凝膠）者，洗脫期不少于1周；
（2） 試驗前曾經皮使用過雌激素或雌/孕激素類制劑者，洗脫期不少于4周；
（3） 試驗前曾經口使用過雌激素和/或孕激素治療者，洗脫期不少于8周；
（4） 試驗前子宮腔內曾使用過孕激素治療者，洗脫期不少于8周；
（5） 試驗前曾使用過孕激素埋植和單獨的雌激素針劑者，洗脫期不少于3個月；
（6） 試驗前曾使用過雌激素埋植或孕激素注射劑者，洗脫期不得少于6個月。
3.排除標準
排除病例中尤其注意應包括下列疾病：甲狀腺功能亢進癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病或嗜鉻細胞瘤、神經衰弱、精神病以及其他與主癥密切相關的疾病。
（1） 所有受試者應在篩選時進行乳腺X線檢查或乳腺超聲檢查，發現乳腺惡性腫瘤證據應排除，重度乳腺增生者應排除。
（2） 所有有子宮的受試者應在篩查時作子宮B超檢查，發現下列情況者應排除：子宮惡性腫瘤；子宮肌瘤>2cm者；絕經后期婦女，子宮內膜厚度≥0.5cm者；子宮內膜息肉。
試驗方案中應明確為排除相關疾病而需進行的檢查項目、檢測方法、檢測時間以及判定標準等。
（五）試驗方法
臨床試驗方法，應緊密圍繞試驗目的進行設計。由于試驗目的不同，試驗設計上可能存在較大的差別，如觀察周期、對照組設置、療效指標等。應注意不同類型假設檢驗（如優效性假設檢驗、等效性假設檢驗、非劣效性假設檢驗）的區別。
前期的研究結果應為后續研究設計提供支持，如臨床研究的試驗設計應充分考慮臨床前藥效學、毒理學研究結果，確證性試驗應以探索性研究為基礎等。
1.分組設計
針對更年期綜合征的相關臨床研究，主要評價指標為癥狀、體征，在療效判定過程中容易受到主觀因素的影響。為避免主觀因素可能導致的試驗結果的偏倚，應采用隨機、雙盲、平行對照的試驗方法。
隨機化過程中應充分考慮分層因素，并注意對中心效應的控制，方案中應就隨機化的隱藏方法予以具體說明。
需制定切實可行的方案，保證受試者、研究者、監查員和數據分析人員在研究過程中均處于盲態，并保證受試者分配的組間和中心間的均衡性。
2.對照選擇和比較的類型
根據試驗目的，合理采用優效性、等效性或非劣效性設計。一般來講，對于更年期綜合征的臨床研究，建議盡量采用安慰劑對照，因其可以更客觀地反映受試藥的有效性和安全性；也可采用陽性藥和安慰劑的平行對照，以提高檢測的客觀性和靈敏度。
陽性對照藥的選擇應有嚴格的標準，其對相應指標的效應應已經由設計良好且有充分樣本的優效性試驗所確定和定量，可以被可信地在良好設計的陽性對照試驗中表現出相似效果。為此，新的試驗必須與之前的有效性試驗具有同樣而且重要的設計特點（主要指標、劑量、療程、評價標準等）。在等效性或非劣效性假設檢驗的設計中，還必須制定檢驗界值δ，這個檢驗界值應為臨床普遍認可并能被接受的最大差值，并且應小于在陽性對照的優效性試驗中所觀察到的差異。等效性試驗需指定陽性藥的上界和下界，非劣效性試驗只需要確定陽性藥的下界。
3.療程
可根據試驗目的，結合所研究藥物的特性以及前期研究結果，充分考慮療效和安全性要求，合理制定療程。建議充分考慮中藥的作用規律和特點。另外，還應考慮更年期綜合征患者常需反復用藥的情況，在臨床試驗設計中，從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分的暴露時間。推薦臨床研究中給藥期不少于8周。
4.隨訪
為了解藥物的作用特點和遠期療效，應重視隨訪期設置，并注意說明對訪視對象的規定、隨訪指標、程序和方法等。隨訪期推薦1～3個月。
5.對違反方案、中途退出及失訪病例的處理
設計方案中，應對違反試驗方案的各種情況、中途退出及失訪和缺失值的處理方法進行說明，應包括如何減少這些問題出現的頻度和在數據分析中出現這些問題時如何處理和分析的方法。
對于中途退出及失訪病例，應以其最后一次訪視結果結轉后進入全分析數據集（FAS）進行療效分析。
（六）有效性評價
有效性評價方法、觀察指標和療效判定標準應根據研究目的合理確定。不同研究目的，其療效評價方法、療效指標、療效判定標準也不相同。在對中藥的效應觀察中必須充分考慮到中藥的作用特點和規律。
每個試驗中主要指標、次要指標及判定標準應在設計方案時即予以確定，確證性研究中揭盲后重新定義主要指標是不可接受的。
療效指標中主要指標（和次要指標）及其選擇理由均應在設計方案中加以說明。療效指標的選擇及判定標準應考慮到相關研究領域的公認度和標準化。主要療效指標及其判定標準應能準確且可信地反映受試藥的主要臨床療效。
針對更年期綜合征藥物的有效性研究，可以將自覺癥狀量化后作為療效指標進行客觀評價，但應加強試驗過程中的質量控制。
復合指標和全局指標也可合理使用。但必須對其信度、效度、靈敏度加以謹慎地考慮并提供充分的依據。
以下舉例說明更年期綜合征不同試驗目的選擇療效指標及評價方法的考慮：
1.如針對中醫證候改善情況，可以選用相關證候療效評價量表進行療效評價，但所采用的量表，應有充分的合理性依據。
2.改善更年期綜合征癥狀
可以Kupperman Index作為評價有效性的指標。建議采用國內改良的Kupperman評分法（見附錄）。
改善更年期綜合征主要癥狀，建議最基本的療效分析應符合臨床和統計學認識，其療效結果顯示在一定的治療期內試驗組有關癥狀的頻率和/或嚴重程度相對于（安慰劑）對照組而言有明顯減少，并能在一定的治療周期中持續。
改善更年期綜合征生活質量，可應用基于更年期綜合征臨床研究的更年期生存質量量表，但應是已經過廣泛使用的、公認的、成熟的量表。
（七）安全性評價
應結合所研究藥物的特性和前期研究結果，有目的地進行安全性研究。安全性指標的確定，應充分考慮到處方組成、動物試驗中出現的毒性反應、毒性靶器官以及已經暴露的一切可疑的安全性問題，同時還要充分考慮到適應癥特點以及與藥效學作用相關的可能的毒性表現。
對于出現的不良事件（包括安全性檢測指標），應在方案中詳細規定其記錄、處理、轉歸、隨訪的方法和要求。特別注意對異常的實驗室檢測指標進行復查的規定。對每一例不良事件（包括安全性檢測指標）均應提供詳細的觀察資料，對不良事件與藥物的因果關系判定應提供充分的依據。
除了通常的安全性評價外，針對更年期綜合征藥物的安全性研究，尤其是當動物研究或前期研究顯示可能對雌激素產生影響時，應特別注意下述問題：
1.子宮內膜增生
檢查方法要求：
子宮內膜活組織檢查為診斷“子宮內膜增生”的首選方法。
鑒于子宮內膜活檢具有一定的創傷性，也可選擇B型超聲檢查。
B超檢查顯示子宮內膜異常者，應進行組織病理學檢查。
子宮內膜組織應在中心實驗室以同樣的方法處理并進行組織病理學檢查。應采用盲法閱片和評價。
2.乳腺檢查
在篩選、研究結束時，都需要進行乳腺的相關檢查。
檢查方法要求：
可選擇超聲檢查法。有條件或超聲檢查可疑或陽性時，推薦進行乳腺鉬靶X線檢查。
研究期間，應采用一致的方法進行乳腺周期性檢查，以便對受試者的乳腺變化能及時發現并進行報告。
3.子宮異常出血
出血資料應包括在給藥期間停經的發生率，以及異常子宮出血（包括流血和點狀出血）的發生率，應進行詳細記錄，尤其應注意與給藥前異常子宮出血情況不同的改變。
4.FSH 、E2
試驗前后均應檢測血清FSH 、E2。
三、參考文獻
1．曹澤毅，主編.中華婦產科學.第2版.人民衛生出版社,2005.
2．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：GENERAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS
3．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS
4．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：CHOICE OF CONTROL GROUP IN CLINICAL TRIALS
四、附錄
關于Kupperman 評分
目前國際上均采用不同改良的Kupperman評分法。我國采用國內改良的Kupperman評分法。基本方法是以癥狀程度乘以癥狀指數。
癥狀指數是固定的，例如潮熱出汗是4，感覺異常、失眠、易激 動、性交痛、泌尿系癥狀是2，其余的癥狀是1。
癥狀程度分為0～3分4個等級，即：無癥狀為0分，偶有癥狀為1分，癥狀持續為2分，影響生活者為3分。
國內常用的改良Kupperman評分方法：
潮熱出汗 4х癥狀程度＝0～12分
感覺異常 2х癥狀程度＝0～6分
失眠 2х癥狀程度＝0～6分
易激動 2х癥狀程度＝0～6分
抑郁 1х癥狀程度＝0～3分
眩暈 1х癥狀程度＝0～3分
疲乏 1х癥狀程度＝0～3分
骨關節、肌肉痛 1х癥狀程度＝0～3分
頭痛 1х癥狀程度＝0～3分
心悸 1х癥狀程度＝0～3分
皮膚蟻走感 1х癥狀程度＝0～3分
性交痛 2х癥狀程度＝0～6分
泌尿系癥狀 2х癥狀程度＝0～6分
總計分為0～63分
五、著者
《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術指導原則》課題研究組