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2022年3月11日，又是例行的星期五下班前，國(guó)家藥監(jiān)局NMPA藥審中心連發(fā)了參比制劑調(diào)整、臨床試驗(yàn)期間方案變更、中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)、同名同方藥研究共4個(gè)征求意見，中國(guó)的藥監(jiān)都在這么努力，做為制藥行業(yè)的一分子，我們從業(yè)人員也應(yīng)責(zé)無旁貸多學(xué)習(xí)、多消化、多領(lǐng)會(huì)，落實(shí)到我們的實(shí)際工作中。

這次《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，是結(jié)合當(dāng)前國(guó)內(nèi)、國(guó)際最前沿法規(guī)進(jìn)行了首次發(fā)布，在我國(guó)第一次提出臨床試驗(yàn)期間方案變更分為實(shí)質(zhì)性變更和非實(shí)質(zhì)性變更，規(guī)范了臨床的變更管理。

現(xiàn)就個(gè)人在學(xué)習(xí)《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則》（公開征求意見稿）中的一些思考和感悟進(jìn)行分享，希望能對(duì)行業(yè)有所幫助和借鑒。

1  什么是臨床試驗(yàn)方案？

什么是臨床試驗(yàn)方案？我國(guó)NMPA藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范中解釋，試驗(yàn)方案指說明臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒃O(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和組織實(shí)施的文件。試驗(yàn)方案通常還應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)的背景和理論基礎(chǔ)及其他參考文件。試驗(yàn)方案包括方案及其歷次修訂版。試驗(yàn)方案通常包括基本信息、研究背景資料、試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施方式（方法、內(nèi)容、步驟）等內(nèi)容。

ICH指南定義臨床試驗(yàn)方案為“敘述試驗(yàn)的目的、設(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和組織……通常還給出試驗(yàn)的背景和理論基礎(chǔ)。”包含在試驗(yàn)方案中以幫助確保對(duì)受試者的保護(hù)和數(shù)據(jù)質(zhì)量的重要內(nèi)容信息。

臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性決定了臨床藥物治療的有效性和安全性，例如今年2月10日中國(guó)信達(dá)生物與禮來制藥的PD-1信迪利單抗因?yàn)闆]有美國(guó)臨床數(shù)據(jù)、沒有與上市PD-1頭對(duì)頭對(duì)照、未采用OS終點(diǎn)（僅用PFS終點(diǎn)）判斷等理由被美國(guó)FDA拒絕批準(zhǔn)，為此造成中國(guó)現(xiàn)今如火如涂的創(chuàng)新藥出海遭到重創(chuàng)，資本對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)的追捧熱度一度縮水冷卻，意味著中國(guó)創(chuàng)新藥臨床開展要重新學(xué)習(xí)和適應(yīng)國(guó)際新的規(guī)則。

2 臨床試驗(yàn)期間方案變更為什么這樣分類？

這個(gè)指導(dǎo)原則最為突出的特點(diǎn)，在我國(guó)第一次將臨床試驗(yàn)期間方案變更分為實(shí)質(zhì)性變更和非實(shí)質(zhì)性變更。為什么會(huì)有這樣的分類？

一、美國(guó)FDA法規(guī)及技術(shù)要求

美國(guó)的霸權(quán)主義和干涉他國(guó)內(nèi)政是全世界有目共睹的，但這都源于這個(gè)國(guó)家在政治、經(jīng)濟(jì)、軍事、科技等領(lǐng)域的強(qiáng)大地位不可捍動(dòng)，其制訂法規(guī)及技術(shù)要求均以維護(hù)本國(guó)國(guó)家利益最大化為準(zhǔn)則。

美國(guó)FDA也是全球監(jiān)管最為嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)最高的藥品監(jiān)管體系，建立了以法規(guī)為基礎(chǔ)并結(jié)合藥品科學(xué)技術(shù)和風(fēng)險(xiǎn)管理原則的變更管理體系，在藥品上市前和上市后對(duì)變更實(shí)行分類明確、職責(zé)清晰、程序規(guī)范的差異化全生命周期管理模式。

其對(duì)藥品變更管理的要求主要集中在 21CFＲ312 和 21CFＲ314 兩部分。FDA給予申辦人實(shí)施臨床試驗(yàn)變更有多種途徑，當(dāng)一項(xiàng)IND被接受后，臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的變更均更新在同一IND項(xiàng)目下，申辦人以試驗(yàn)方案修訂、安全報(bào)告、年度報(bào)告和信息修訂4種形式遞交臨床試驗(yàn)期間的變更資料。

一是臨床試驗(yàn)方案修訂，包括遞交新的臨床試驗(yàn)方案，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)方案對(duì)Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)受試者有重大安全影響的變更，研究范圍變更或研究者變更等內(nèi)容，這是需要事先獲得FDA批準(zhǔn)才可實(shí)施。

二是臨床試驗(yàn)安全報(bào)告，包括使用藥物發(fā)生的相關(guān)的任何不良反應(yīng)事件，致死或威脅生命及可疑的藥物不良反應(yīng)(ADＲ)，以及IND之外的其他研究發(fā)現(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)等。申辦者收到嚴(yán)重的或未預(yù)期的安全事件信息應(yīng)在15天內(nèi)報(bào)告，威脅到受試者生命安全的事件應(yīng)在7天內(nèi)報(bào)告。

三是年度報(bào)告，是臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展的簡(jiǎn)報(bào)，包括過去一年遞交的所有臨床試驗(yàn)安全報(bào)告的摘要，過去一年臨床前研究的進(jìn)度和關(guān)鍵臨床前發(fā)現(xiàn)的摘要，過去一年所有重要的生產(chǎn)或臨床試驗(yàn)變更摘要等。申辦人須在每年臨床試驗(yàn)申請(qǐng)生效每個(gè)周年日后60天內(nèi)向FDA遞交年度報(bào)告。

四是信息修訂，為上述三種報(bào)告外的其它情形，包括毒理、藥學(xué)和其他新的技術(shù)資料變化，中止臨床試驗(yàn)的報(bào)告，臨床試驗(yàn)受試者增多導(dǎo)致藥品生產(chǎn)批量擴(kuò)增，須遞交藥品藥學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的變更資料。申辦人應(yīng)在變更發(fā)生后不超過30天內(nèi)遞交信息修訂。

具體到FDA21CFR312.30《方案修訂》章節(jié)規(guī)定，對(duì)臨床試驗(yàn)方案變更的管理，主要根據(jù)其是否顯著影響受試者安全、研究范圍或研究的科學(xué)質(zhì)量，分別通過方案修訂和年度報(bào)告這兩種形式提交，例如方案修訂情況包括，Ⅰ期方案中顯著影響受試者安全性的變更；Ⅱ期方案或Ⅲ期方案中對(duì)受試者安全性、研究范圍或研究的科學(xué)質(zhì)量有顯著性影響的變更。其余變更可在年度報(bào)告中提交。

FDA同時(shí)規(guī)定，“旨在消除對(duì)受試者的即刻明顯危害的方案變更，可立刻執(zhí)行。執(zhí)行后需告知FDA并進(jìn)行倫理審查”。

我國(guó)近年來積極和國(guó)際先進(jìn)監(jiān)管法規(guī)接軌，充分借鑒國(guó)外先進(jìn)法規(guī)和技術(shù)要求，除“拿來主義”外，也是充分結(jié)合現(xiàn)有國(guó)情融匯貫通，“師夷長(zhǎng)技以制夷”，因此，臨床試驗(yàn)期間方案變更的制訂也是參考美國(guó)FDA在這方面的法規(guī)及制定理念和原則。

二、WHO、ICH及歐盟法規(guī)及技術(shù)要求

2021年12月8日WHO對(duì)我國(guó)疫苗NRA的CT板塊進(jìn)行中期評(píng)估會(huì)議上，WHO專家也明確要求提供我國(guó)疫苗監(jiān)管技術(shù)體系中對(duì)于臨床試驗(yàn)期間方案變更評(píng)估的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

新版ICHE6臨床試驗(yàn)管理規(guī)范中首次提出了臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)控制的相關(guān)要求，風(fēng)險(xiǎn)控制是風(fēng)險(xiǎn)管理的核心內(nèi)容，是針對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后的藥物風(fēng)險(xiǎn)問題采取的措施或策略。

隨著我國(guó)加入ICH及臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)快速發(fā)布，嚴(yán)格監(jiān)管臨床試驗(yàn)方案期間變更風(fēng)險(xiǎn)也是勢(shì)在必行，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)已逐步全面與國(guó)際接軌，國(guó)際化進(jìn)程不斷加快。

歐盟EMA根據(jù)變更內(nèi)容及性質(zhì)將臨床試驗(yàn)期間方案變更分為實(shí)質(zhì)性變更和非實(shí)質(zhì)性變更。其定義實(shí)質(zhì)性變更，即可能對(duì)受試者的安全和權(quán)益或?qū)υ囼?yàn)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的可靠性和穩(wěn)定性產(chǎn)生重大影響的變更，或是可能顯著影響受試者安全或精神與肉體的完整性或影響試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值的變更，并且要求實(shí)質(zhì)性變更是需要向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告的；非實(shí)質(zhì)性變更可以實(shí)施后年度報(bào)告。

三、我國(guó)法規(guī)臨床試驗(yàn)期間方案變更分類的考慮

我國(guó)藥品管理法及變更指導(dǎo)原則，一般把變更分為重大變更、中等變更和微小變更，如果涉及報(bào)藥監(jiān)監(jiān)管的，則分為審批類變更、備案類變更和年度報(bào)告類變更。

參照歐盟臨床試驗(yàn)期間方案變更的分類原則，分為實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更，而且近期WHO專家在評(píng)估我國(guó)疫苗NRA時(shí)也使用了“實(shí)質(zhì)性變更”表述，因此，我國(guó)參考和借鑒了EMA、FDA的監(jiān)管要求，結(jié)合我國(guó)行業(yè)及監(jiān)管現(xiàn)狀，擬訂我國(guó)臨床試驗(yàn)期間方案變更的分為實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更兩類。

結(jié)合我國(guó)監(jiān)管實(shí)際情況，明確了臨床試驗(yàn)期間方案的變更程序：

一是可能增加臨床試驗(yàn)受試者安全風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)質(zhì)性變更，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，與我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》法規(guī)要求相一致；

二是對(duì)于實(shí)質(zhì)性變更中不影響受試者安全風(fēng)險(xiǎn)的，可直接實(shí)施，在研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（簡(jiǎn)稱DSUR）進(jìn)行年度回顧及評(píng)估，尤其是對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，可向藥審中心提出溝通交流申請(qǐng)，可參照?qǐng)?zhí)行《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》，召開如臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前會(huì)議、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束/Ⅲ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前會(huì)議、藥品上市許可申請(qǐng)前會(huì)議或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制溝通會(huì)議等；

三是非實(shí)質(zhì)性變更，可直接實(shí)施。

四、實(shí)質(zhì)性變更和非實(shí)質(zhì)性變更

根據(jù)臨床試驗(yàn)方案變更對(duì)受試者安全風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)科學(xué)性、規(guī)范性以及數(shù)據(jù)可靠性的影響程度大小，通過評(píng)估是否可能產(chǎn)生不利影響，如增加受試者安全風(fēng)險(xiǎn)、降低臨床試驗(yàn)科學(xué)性、規(guī)范性及試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性等，將臨床試驗(yàn)期間方案變更分為實(shí)質(zhì)性變更和非實(shí)質(zhì)性變更。

（一）實(shí)質(zhì)性變更

實(shí)質(zhì)性變更是指對(duì)臨床試驗(yàn)受試者的安全性、試驗(yàn)的科學(xué)性和規(guī)范性、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性具有明顯影響的變更。根據(jù)最新我國(guó)2020年7月1日起施行的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，主要是修訂第六章試驗(yàn)方案中的第60條至68條的相關(guān)內(nèi)容。例如，變更臨床試驗(yàn)的主要目的；變更主要指標(biāo)或?qū)υ囼?yàn)安全性、科學(xué)性有重要影響的次要指標(biāo)；變更主要指標(biāo)、重要次要指標(biāo)的測(cè)定方法；變更試驗(yàn)藥物，指重大或中等的藥學(xué)工藝變更后可能導(dǎo)致試驗(yàn)藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的改變；變更給藥劑量（FDA為給藥劑量的增加）；變更給藥方案，如給藥時(shí)間、間隔時(shí)間、給藥周期等（FDA為暴露時(shí)間的增加或延長(zhǎng)）；變更、增加或刪除對(duì)照組/對(duì)照藥物（包括安慰劑）（FDA同為增加或者刪除對(duì)照組）；變更可能對(duì)試驗(yàn)科學(xué)性、安全性有重要影響的納入標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)，如明顯改變受試人群特征等；減少安全性指標(biāo)或訪視次數(shù)或縮短隨訪時(shí)間；變更可能對(duì)試驗(yàn)安全性、科學(xué)性有重要影響的診斷、治療方法或程序；變更可能對(duì)試驗(yàn)安全性、科學(xué)性有重要影響的基礎(chǔ)治療；變更聯(lián)合用藥；變更試驗(yàn)結(jié)束的定義/標(biāo)準(zhǔn)，如暫停試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或停藥標(biāo)準(zhǔn)等；變更主要指標(biāo)或重要次要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析方法；撤銷數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)；其他。FDA歸類為顯著影響的變更還有，顯著增加受試者人數(shù)，包括任何為改善對(duì)副作用或不良事件的監(jiān)測(cè)、或降低副作用或不良事件的風(fēng)險(xiǎn)而增加的檢測(cè)或操作；或取消某項(xiàng)安全性檢測(cè)。

（二）非實(shí)質(zhì)性變更

非實(shí)質(zhì)性變更是指對(duì)臨床試驗(yàn)受試者的安全性、試驗(yàn)的科學(xué)性、完整性、規(guī)范性，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的變更。根據(jù)最新我國(guó)2020年7月1日起施行的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，主要是修訂試驗(yàn)方案中基本信息和研究背景資料。例如，文字打印錯(cuò)誤；變更申辦方聯(lián)系人、聯(lián)系方式等；變更臨床研究機(jī)構(gòu)、研究者、聯(lián)系方式等；變更合同研究組織、聯(lián)系人、聯(lián)系方式等；變更樣本檢測(cè)、統(tǒng)計(jì)分析、數(shù)據(jù)管理等相關(guān)方、聯(lián)系人、聯(lián)系方式等；變更試驗(yàn)藥物或?qū)φ账幬锱?hào)；受試者總體數(shù)量不變，參加機(jī)構(gòu)之間的受試者數(shù)量適當(dāng)調(diào)整；記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)的文件格式或內(nèi)容的適當(dāng)調(diào)整；基于預(yù)防目的而不是緊急風(fēng)險(xiǎn)控制情況下增加安全性檢測(cè)指標(biāo)或訪視次數(shù)；增加試驗(yàn)參加機(jī)構(gòu)；其他。

（三）不可接受的變更

對(duì)于實(shí)質(zhì)性變更，需進(jìn)一步評(píng)估是否會(huì)增加臨床試驗(yàn)受試者的安全風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)變更后受試者安全風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，應(yīng)重點(diǎn)圍繞受試人群特征及范圍、試驗(yàn)藥物給藥方案、藥物暴露程度、安全劑量范圍、非臨床安全性研究及已知的臨床安全性研究結(jié)果對(duì)目前安全性研究設(shè)計(jì)的支持程度等進(jìn)行深入分析，評(píng)估方案變更后臨床試驗(yàn)受試者風(fēng)險(xiǎn)是否增大或出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)。

在此基礎(chǔ)上，結(jié)合非臨床有效性研究及已知的臨床有效性研究結(jié)果，進(jìn)一步評(píng)估受試者預(yù)期獲益-風(fēng)險(xiǎn)。例如，影響安全性變更，增加給藥劑量或延長(zhǎng)給藥時(shí)間，并且超出了非臨床安全性研究結(jié)果和/或已知臨床安全性研究結(jié)果提示的安全窗，將可能導(dǎo)致受試者安全風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；明顯不合理的變更，刪除排除標(biāo)準(zhǔn)中“肝、腎功能異常者”，但非臨床安全性研究結(jié)果提示本品具有明顯的腎毒性，綜合評(píng)估后認(rèn)為，變更方案后的臨床試驗(yàn)安全風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；降低標(biāo)準(zhǔn)類變更，修訂入組標(biāo)準(zhǔn)，將病情程度由“重度”修改為“輕度”，但非臨床安全性研究結(jié)果和/或已知臨床安全性研究結(jié)果提示本品有較大毒性反應(yīng)，變更后預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。