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藥品上市許可持有人（MAH）是近年來我國藥品行業深化改革最突出的亮點。藥品的全生命周期主要包括產品批準上市前申請（MAA）和產品獲批上市后持有（MAH），而MAH既把上市許可和生產許可相分離，大大調動研發單位的積極性，并實現擁有批文所有權的持有人可以自行生產藥品，也可委托其它生產廠生產，但藥品的安全性、有效性和質量可控性仍由上市許可持有人最終負責，這對我國由仿制藥轉型到創新藥強國起到了非常積極的推動作用。本文主要介紹歐盟、美國、日本和我國MAH制度的發展歷程，并就這幾個國家MAH申請主體，申請產品范圍，境外轉境內管理，生產許可，上市許可，產品放行，許可轉讓，場地變更，藥物警戒，上市后安全研究，風險管理計劃，賠償保障等進行對比介紹。以期對我國實施MAH持有人制度有更多的借鑒參考意義。

一、
歐盟MAH制度

1965年MAH制度最早由歐盟的65/65/EEC指令提出實施，形成了現在國際上普遍通行的MAH制度，規定藥品批準證明文件的所有者（MAH持有人）要承擔藥品全生命周期的管理主體責任。根據歐盟各國實際狀況，可分為藥品上市許可申請人（MAA），藥品上市許可持有人（MAH），藥品生產許可持有人（PLH）三種責任主體，分別承擔在藥品批準上市前、批準上市后批文持有者、藥品生產或受托生產實體的三種責任。

歐盟現行上市許可持有人（MAH）注冊制度，是遵循集中審批和成員國各自審批兩種程序原則，成員國可就集中審批相互認可，既通過藥品集中審批程序的歐盟的持有人藥品上市許可在任何一個成員國中均有效，該藥品可在任意一個成員國的市場上自由銷售，成員國審批相認程序可實現藥品在成員國間的同步上市。歐盟集中審批產品注冊執行現行2001/83/EC指令第8、10、10a、10b、10c條規定，審批時限為210天，注冊批準有效期5年。如果藥品再注冊，則需要提供該藥品上市后的安全、有效、質量方面和PSUR更新報告，期滿前6個月需要提前申請。有如下情況，則藥品注冊會被中止或撤銷：

1）藥品證明有害；
2）無療效；
3）藥品成分不符；
4）風險大于獲益；
5）3年產品沒投放市場使用；
6）或曾上市，但連續近三年沒有銷售。

另外，MAH持有人主體變更，則由歐盟各成員國自行批準就可以。

2021年7月27日，歐盟重新更新MAH和GMP法規體系思考性文件。根據歐盟委員會（EC）GMP指南和其它歐盟立法規定，上市許可持有人（MAH）是負有GMP責任，并且系統梳理了歐盟MAH的法規體系以及對應GMP文件。該文件內容涵蓋外包和技術協議、審計和確認活動、與受托生產廠溝通（例如MAA檔案信息、變更、監管承諾等）、產品質量回顧、質量缺陷、投訴和產品召回、藥品持續供應、持續質量改進活動等。文件規定如下：
一、再次強調MAH要承擔藥品全生命周期內的產品性能、安全性、有效性和質量的最終責任；

二、MAH相關工作可以委派給全球其它企業或機構，但MAH職責還是由持有人自行承擔；

三、分清MAH（持有人）和MAA（申請人）在處理研究性藥品的質量缺陷方面各自應承擔的責任；

四、MAH持有人可以通過審查產品質量回顧（PQR）的合規性，以監督有潛在影響的變更是否得到充分有效的管理；

五、MAH可將供應存在問題的通知任務委派給成員國的當地分支機構，如出現藥品短缺或潛在供應問題時，便可及時向批發商、藥房和醫院發出供應問題的警報，并報告主管當局；

六、MAH要主動預防藥品短缺，需要制定風險管理方案，將此類風險與潛在的患者傷害聯系起來，以便在藥品發生供應中斷時，能采取措施努力預防和減輕藥品短缺帶來的不可預知的風險。

二、
美國MAH制度

美國《食品、藥品和化妝品法案》使用申請人（Applicant）和申請持有人（Applicant Holder）來表示藥品上市許可申請人（MAA）和藥品上市許可持有人（MAH）。其中包括疫苗類和治療用生物制品實施MAH制度也已超過30多年。申請人和申請持有人均是藥品申請或者產品上市的責任主體，并且規定企業負責人才是質量第一責任人。

應該說，美國實行的是“類MAH”的要求，FDA要求申請人或申請持有人需要遵守食品、藥品和化妝品法案21 CFR4.3(b)、藥品登記法（生產場地）和聯邦相關法規匯編，實施藥品制造商注冊（DMR）和藥品登記制度（DL）等管理制度。美國上市許可分為臨床試驗申請和上市申請階段（新藥上市申請、仿制藥上市申請）兩個階段。FDA要求提交上市申請時一并提交受托生產企業或生產場地信息，實行藥品生產場地登記制度，不頒發藥品生產許可證。美國的臨床試驗，可分為以上市藥品為目的的商業性IND，還有一種不以藥品注冊為目的的研究性IND，而新藥注冊上市又稱為NDA，仿制藥稱為ANDA。對藥品上市許可申請中包含制造商是否遵守cGMP的審核，如果cGMP檢查不通過，其藥品上市注冊申請也不予批準，從而實現藥品注冊和CGMP認證相融合的監管模式。

美國FDA在MAH申請人上市前需要做出一個承諾性聲明，同意在根據新獲得藥品安全性信息時需要更新申請內容，這些信息包括藥品禁忌癥、警告、預防措施或不反應，并同意按要求提交安全性更新報告。聲明遵守FDA相關法律法規，不限于聯邦食品藥品化妝品法，包括變更法規的506A，21CFR314.71、72、97、99和601.12；還有報告的21CFR314.80、81，600.80、81；還有GMP法規，21CFR210、211、606、802條款；生物制品場地標準，21CFR600；標識管理法規，21CFR201、606、660、809；處方藥廣告法，21CFR202；還有本地、州、聯邦的環境影響法律。承諾如果申請中藥品被FDA建議納入“管制藥品法”，同意在美國禁毒署作出最終規劃決定前不上市銷售該藥品。承諾保證數據的真實準確并經過認真復核，警告蓄意虛假陳述違反USC18第1001條款的犯罪行為。

三、
日本MAH制度

2005年4月1日日本修訂生效《藥事法》才正式引入MAH制度，但其卻是亞洲第一個實施MAH制度的國家。MAH必須是境內機構，又分為制造銷售廠商（符合GQP和GVP，申領MAH執照，是藥品上市申請前置資格）和制造廠商（符合GMP）兩種企業。日本的原料（API）、中間體、制劑原料實施Master File制度，不需上市許可審評，不執行MAH制度。MAH生產規定，同一藥品生產工序不允許拆分為兩個場地進行生產，對中間體轉移會增加污染風險；另和和中國MAH規定相同，受托生產企業是不得再次轉委托生產的。

另外，根據藥品風險管理等級，日本MAH制造銷售廠商在申領MAH執照時，需要執行所謂有“三人管理制度”，既藥品上市持有人包括制造銷售統管總經理（也稱為上市合規總負責人）、質量保證負責人（GQP部門）和上市后安全管理負責人（QVP部門）至少三名有資質的全職管理者，其中，企業負責人（類似總經理，統管制造和銷售）通過監督GQP負責人和GVP負責人，確保良好營銷和質量、安全相關要求；質量保證負責人（GQP部門）需要具備GMP管理能力；上市后藥品安全管理負責人（GVP部門）需要具備上市后藥品安全管理能力，從而實現MAH制造銷售廠商（MAH持有人）對藥品的安全性、有效性和質量管理控制進行全面的負責。

下面重點說說日本的GQP（又稱為藥品質量管理規范）

日本GQP共有五章21條，總則包括目的、定義、制造者、上市產品、批次、細胞類產品，醫藥品類質量管理要求包括醫藥品類制造銷售總負責人職責、質量保證部職責、質量管理業務程序文件、與制造商合作關系、上市放行管理（包括委托上市放行）、合適的生產管理和質量管理、不良反應的投訴處理等，還有類藥品（介于藥品與化妝品之間）和化妝品質量管理要求、醫療類產品質量管理要求，總之GQP是醫藥產品、化妝品統一的質量通用管理規范。日本GQP相當于銜接MAH和GMP的橋梁，基本內容包括委托合同簽訂、生產控制和質量控制、產品放行、產品貯運、質量保證文件、記錄與保存、質量信息溝通與處理、自檢和培訓、產品投訴及召回等。GQP與GMP相輔相成，共同保障MAH制度下的藥品生產質量管理。

GQP的質量管理業務程序文件方面包括：產品上市放行管理程序，合適的生產管理和質量管理的相關程序，質量信息和質量缺陷處理等相關程序，召回處理相關程序，醫藥品貯存管理等相關程序，文件和記錄控制相關程序，自檢相關程序，培訓相關程序，安全管理部門（GVP）與其它相關業務部門協作程序，及其它必要的管理程序等。

具體到實操層面上，GQP的MAH持有人與制造商的業務包括：雙方簽訂的質量協議，委托雙方的溝通計劃；制造商CMO的變更控制（包括處方、工藝及參數、原材料、質量標準，其它系統的變更），變更要通知到MAH委托方GQP同意；驗證變更，包括工藝驗證、清潔驗證、計算機系統驗證，檢驗方法學驗證，其它系統驗證，再驗證等，也要獲得MAH委托方GQP同意；偏差報告、變更報告等質量管理體系報告同樣要獲得MAH委托方批準。

四、
中國MAH制度

中國的MAH雖然起步和實施較晚，基本參照歐盟和日本MAH制度制訂，符合中國特色的國情要求，也是全球MAH發展最快的國家。

2015年8月國務院提出開始MAH制度試點，同年11月4日第十二屆全國人民代大會常務委員會第十七次會議通過了《全國人民代表大會常務委員會關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》批準授權實施MAH，2016年5月國務院印發在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川10個省、市的試點方案，2018年11月試點三年結束決定再延長一年，2019年12月1日新《藥品管理法》頒布出臺，MAH在中國全面實施。隨著新《藥品管理法》、新《藥品生產監督管理辦法》、新《藥品注冊管理辦法》相繼頒布及其配套操作細則和指南（指導原則）紛紛出臺，MAH成了政府頂層設計制藥業法律法規修訂中最為靈魂核心的組成部分。

4年的MAH試點工作應該說來是相當成功的，在很多方面為全面實施MAH制度積累了。如試點產品的范圍包括試點后批準的新藥，一致性評價的仿制藥，部分實施前批準的藥品，在持有人的申請條件也放寬到符合條件的藥品研發機構和個人（但個人因沒能力承擔MAH三大能力最終取消），受托生產企業也放天可多點委托生產，允許申請有通過補充申請成為持有人并可進行變更申請，也探索持有人和受托方的權利和義務，跨省監管和法律責任的承擔及追究等。通過試點，一些企業通過申請也得到“紅利”，如批件獲得轉讓，委托生產順利過渡到MAH場地變更，集團內部批件的相互轉讓持有等。總之，試點穩定推進、成效顯著。

MAH實施以來，中國制藥業態出現了很多新制度、新模式、新變化，如委托生產變為場地變更，技術轉讓變為持有人批文許可轉讓（包括集團內互相持有，生產廠整體搬遷或不建設仍可持有批文或整體委托生產），原共同持有新藥批文現轉變為單一持有主體（承擔主體責任），ABCD等生產許可證，各種醫藥外包CXO空前繁榮，委托協議和質量協議，藥品全生命周期管理，原輔包關聯審評，藥品追溯制度，產品檔案建立，藥物警戒制度，出廠放行與上市放行，藥品安全信用檔案管理，商業保險，首負責任和連帶責任，上市后風險管理，上市后化藥、中藥、生物制品變更研究指導原則，年度報告、備案和審批制度，知識管理等等。

五、
我國與歐美日國家MAH制度的對比情況

藥品上市許可持有人(MAH)制度是我國實施的一項“新生事物”，如何確保藥品從研發、生產、銷售直至產品退市整個全生命周期的質量安全，是我國實施MAH制度面臨最大的挑戰。同歐盟、美國、日本相比較，我國MAH制度實施較晚，我們行業積累的經驗還不足，MAH申請人和持有人可以不是一個對象主體還沒有完全放開，跨境持有和跨境委托生產、境內境外主體變更相互轉換也還沒有實現。居于風險考慮，一些毒、麻、精及血液制品等特殊藥品的委托生產也沒有放開，還不允許生物制品原液、制劑分段委托生產等，我國的藥物警戒工作也剛剛起步，產品上市后安全性研究、患者賠償保障能力還不強，MAH持有人的質量管理能力、風險防控能力、責任賠償能力這“三大能力”還需要假以時日才能不斷提高、趨于成熟。

可喜得是，我國從2015年MAH試點以來，MAH制度已經實施快7個年頭了，MAH制度推動整個制藥行業正呈現一派欣欣向榮的美好景象：

一是圍繞MAH制度配套的一系列法規指南正不斷頒布和落地實施，例如全行業最痛點的臨床變更、化藥中藥生物制品變更、MAH持有人變更和場地變更也都一一出臺并獲得了行業的高度認可和認真踐行；

二是我國的創新藥也迎來了高光時刻，特別是生物創新藥企業如雨后春筍在神州大地迅速崛起，2020年生物醫藥企業A股IPO達42家、港股IPO達22家，從股市和風險投資至少“吸金”1500億元以上，壯大了整個生物創新藥行業的規模實力和發展前景；

三是MAH上下游產業鏈的各種企業也快速增長擴大，據統計截至目前，我國現有藥品生產許可證8781張，其中B證就有1062張，近二年新增B證502張；C證就有766張，近二年新建C證29張，行業帶來的醫藥外包CXO（包括委托生產）空前繁榮，服務交易金額節節攀高。
MAH制度在中國才剛剛拉開序幕，需要我們從業人員邊學習、邊探索、邊實踐，摸著石頭過河，走出一條適合我國國情、具有中國特色的MAH之路。

我們有理由相信，MAH會讓整個制藥行業得到新一輪重新洗牌，優勝劣汰，MAH也會讓勇敢上進、積極努力的一批有作為的企業搶占先機，獲得MAH釋放出來的財源滾滾的“紅利”，也為我國MAH制度穩固實施奠定堅實基礎。