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國內藥品生產的基準無疑是藥品生產質量管理規范（GMP），該規范的宗旨為防止污染，交叉污染，混淆及差錯，污染控制貫穿藥品整個生產過程。無菌藥品作為藥品中質量要求相對較高的一類，其重點就是“無菌”；

無菌不合格，不管是因為微生物、微粒、熱原外源引入導致還是無菌工藝本身操作控制不當導致，在“無菌藥品污染”這個大范圍內，亦可理解為其中的一類污染。筆者結合自身無菌藥品生產車間經驗及對“無菌控制”的理解，淺談無菌控制的三個難點。
————題記

本文僅代表筆者個人觀點，如有錯誤，還請老師包涵、指正。

無菌生產工藝無菌控制難度＞最終滅菌工藝無菌控制難度

眾所周知，無菌藥品中的無菌是一個概率事件，只是這個概率值需達到官方規則的認可，即無菌保證水平（SAL)=10^-6，含義為10^6滅菌產品中存在活菌的產品不超過1個。

無菌作為無菌藥品中重要且具“獨特身份標識”的質量屬性，通常具有“一票否決權”。一批無菌藥品中若檢出一支陽性，在沒有特別明確的原因下，一般不允許復檢，則整個批次會判定存有嚴重無菌風險，放行面臨巨大困難；若調查過程數據及結論不能充分證明無菌不合格的原因，則整批次報廢的可能非常大，甚至質量部門會要求重新對無菌保障體系進行驗證，合格后才能投入后續生產使用。其實無菌風險每個企業都不愿意承擔，畢竟無菌不合格的藥品一旦流入市場，會造成嚴重危害，甚至危及患者生命，對企業本身來講亦是滅頂之災。

無菌控制的三大對象為微粒、微生物和熱原，其中熱原主要指細菌內毒素。防止微生物污染、內毒素污染一直是無菌藥品生產企業、監管機構關注的重點。

無菌藥品的生產工藝一般分為最終滅菌工藝和無菌生產工藝，后者主要針對熱不穩定藥品；從過程控制的難易及滅菌徹底性考慮，后者的無菌控制難度遠大于前者。

將聯系無菌生產工藝生產實際，將無菌風險控制要素逐級分解，并對其進行難度系數打分（難度系數一至五星，難度依次增加）從而得出無菌控制難點，分析如下：

從上圖分析可明顯看出，難點一共有三個，其中：
難度四星的有兩項，分別為無菌生產過程出現的偏差、變更、CAPA及培養基模擬試驗輸出結論的正確運用；
難度五星的有一項，為無菌生產過程操作人員的監管控制。

難點一

無菌生產過程出現的偏差、變更、CAPA

偏差、變更、CAPA作為藥品質量保證要素的“三架馬車”，也是我們常用必不可少的工具，其重要性此處不再贅述。藥品生產過程出現并體現偏差、變更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差會經常發生，無菌生產過程不發生偏差才是極不正常的現象。關鍵是發生了偏差該如何制定糾正預防措施（包括應急措施）將風險降至最低或可控，爭取同樣問題下次不會重復出現。

當然，此處要聲明一點，并不是說藥品生產過程出現偏差越多越好；例如，生產10批次，生產周期也就一個月，但期間出現了10個左右偏差，其中還有相同偏差；像這種情況，有可能是某項甚至幾項生產要素壓根就不具備穩定生產的條件，像這種情況可能就需要停產發起CAPA或變更給予糾正解決了。

一個好的藥企，年底在做質量回顧時，應該是變更多才對，而不是偏差滿天飛；因為不管是生產體系還是質量體系貴就貴在持續改進完善，而變更就是其體現的載體。

為何要把無菌生產過程出現的偏差、變更、CAPA列為一個無菌控制難點，很多人心里都會覺得這些要素誰沒見過，誰沒寫過，難在哪里？其實，把它列出來是想體現一個理念，那就是：無菌生產出現的偏差、變更、CAPA一定不要僅留意于表面，寫完關閉就完事了，其實階段性的回顧、統計、分析才是重點，這會讓你發現、發掘潛在的無菌風險影響因素，讓你在無菌控制上始終保持一定的前瞻性，從而做到提前預知、提前準備，消除潛在無菌風險影響因素。

難點二

培養基模擬試驗輸出結論的正確運用

無菌工藝模擬試驗（培養基模擬試驗）是指采用微生物培養基替代產品（無菌粉末分裝的培養基灌裝試驗實際是將產品替代品溶入培養基中，不是直接替代產品）對無菌工藝進行評估的驗證技術。

精心設計并完整實施該模擬試驗，目的就是檢驗無菌生產工藝整個無菌保障體系的有效性。培養基模擬試驗的“靈魂”就是“最差條件的模擬”；結合最差條件精心設計方案去挑戰并得出可實際參考并運用的結論來指導無菌生產。例如：無菌保持時限、非正常干預操作等都是由培養基模擬試驗挑戰得來。

之所以將培養基模擬試驗輸出結論的正確運用列為無菌控制難點，依舊是要強調一個理念，那就是：因為培養基模擬試驗與實際無菌生產終歸存在差異，所以不能將培養基模擬試驗得出的一些結論與實際生產中的無菌污染風險等同；實際生產過程整體無菌風險的評估是大前提，是基礎，在這個基礎上引用培養基模擬試驗輸出的結論才可行。

舉個粗俗易懂的例子：一條粉針灌裝線培養基模擬試驗得出的灌裝時限為14小時，結合日常生產經驗，文件規定的灌裝時限為10小時，有一批次生產因為灌裝設備異常頻發，導致在文件規定的時限10小時內未灌裝結束，此時該企業直接引用了培養基挑戰時限14小時，將灌裝時限延長了4小時灌裝結束。像這種情況就屬于片面引用培養基模擬試驗輸出結論；因為培養基模擬試驗時未出現與該批次生產過程一樣的異常，在引用時，未充分評估該批次實際生產過程出現的無菌風險。

難點三

無菌生產過程操作人員的監管控制

無菌工藝生產過程，最大的污染源就是“人”，人員操作導致污染發生的可能性超過70%；生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是無菌操作合規的關鍵因素。人員進入關鍵操作區域的人數、人員資質確認、人員操作技能培訓及考核，這些工作多下功夫，車間管理人員及QA負責任的話相信不難辦到。難點就是操作人員的“工作態度”，因為無菌生產操作人員也是人，是有情緒、想法的活體，如何保證他們每次操作的重現性、合規性及每步重要操作都能受控，這就很難。

無菌操作人員可能存在的風險

①手套頻繁接觸設備表面、工作臺面、墻面或維修設備結束后未更換新的無菌手套、手消，仍從事核心A層流下無菌工作；

②更衣不規范，無菌衣被污染穿入或身體部位未有效全部遮擋進入核心區域從事無菌操作；

③在核心高風險區域運動、動作幅度過大破壞潔凈區氣流流形，帶起大量塵埃粒子；

④無菌操作不專注，導致出現不必要的偏差（在未密封瓶口上方直接操作）等。

上述提到的風險都是無菌操作人員無菌操作的細節，這些細節全部都受控，不漏一絲的監管很難達成；但也不是沒有一點辦法，我們除了日常監控外還可以制定一系列其他措施，以便更好的服務、監管無菌操作人員，讓“工作態度”這個因素“受控”，以降低無菌控制難度。

①合格、良好的無菌操作相關內容培訓、資質確認及績效考核——清楚自身職責的重要性及合理對等的考核。

②企業需重視無菌操作人員的薪資待遇——對自身工作有積極性。

③負責任的班組長很重要，視情況給予其一定的授權——對無菌操作細節監督和指導。

④無菌操作人員梯隊搭建——資質傳遞、健康競爭評比環境。

⑤制定人員無菌操作監控計劃——包括但不限于：人員上崗前身體、心理狀況確認；無菌操作細節抽查；手套、潔凈服取樣。

上述對無菌控制的三個難點進行了分析并得出結論，其實更多的是理念性的東西。對于從事無菌藥品生產的人員來講，無菌理念（亦可理解為無菌意識）的重要性不亞于無菌操作技能；意識先行，技能跟上，無菌控制也沒有多難，當然這都要建立在無菌藥品生產企業重視無菌生產的基礎上。
轉自：GMP資料共享群