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生物藥已成為眾多醫(yī)療領(lǐng)域中不可或缺的一部分,其應(yīng)用范圍正不斷擴(kuò)大。因此，制藥企業(yè)對(duì)其注射產(chǎn)品所采取的保護(hù)性措施的需求也在不斷增加。在無菌生產(chǎn)中隔離器的應(yīng)用非常廣泛，但在使用隔離器的同時(shí)也伴隨著風(fēng)險(xiǎn)，例如，藥品可能會(huì)受到用于生物凈化的過氧化氫的影響。來自星德科和默克的專家在本文中探討了如何通過深入、有目的性的分析來避免這些風(fēng)險(xiǎn)。

得益于科技的進(jìn)步，近年來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得了突破性的進(jìn)展?，F(xiàn)在，生物藥正廣泛用于癌癥、自身免疫性疾病及小群體罕見病的治療中。然而，這些高效、甚至高毒性的藥物在生產(chǎn)時(shí)需要特殊的安全預(yù)防措施與全封閉的生產(chǎn)條件，以此為工作人員和藥物提供充足的安全保護(hù)；另外，新開發(fā)的生物藥通常以小批量的方式進(jìn)行生產(chǎn)，還需要高度的靈活性與模塊化。因此，要想將隔離器靈活的整合到現(xiàn)有廠房和潔凈室中，同時(shí)確保生產(chǎn)過程安全，采用整合的空氣處理系統(tǒng)和優(yōu)化的生物凈化工藝必不可少。

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H2O2——安全和風(fēng)險(xiǎn)因素并存

使用過氧化氫（H2O2）氣體進(jìn)行凈化已成為隔離器自動(dòng)生物凈化的標(biāo)配。常溫下，H2O2是一種相當(dāng)穩(wěn)定的液態(tài)化合物，一種強(qiáng)氧化劑，由于其具有廣譜效應(yīng)，特別適用于生物凈化。使用H2O2氣體進(jìn)行凈化，在循環(huán)結(jié)束后，剩余的H2O2將通過催化劑分解或通過新風(fēng)進(jìn)行快速換氣從隔離器中被置換出來，以使得隔離器內(nèi)的殘余濃度可被接受。但生物技術(shù)行業(yè)的快速發(fā)展進(jìn)一步提高了對(duì)灌裝設(shè)備和隔離器的要求，因?yàn)樵S多生物藥對(duì)H2O2非常敏感。新的要求是要在開始灌裝之前，使隔離器內(nèi)的H2O2濃度低于0.5?ppm（即百萬分之零點(diǎn)五）。但是，準(zhǔn)確的限值在很大程度上取決于產(chǎn)品對(duì)H2O2的敏感度，有些產(chǎn)品的要求可能低得多，甚至可以低到約0.03?ppm。

盡管隔離器在凈化循環(huán)后會(huì)進(jìn)行劇烈的換氣，但仍有部分H2O2會(huì)殘留其中，甚至可能會(huì)冷凝在隔離器內(nèi)側(cè)或灌裝設(shè)備的表面上。一旦H2O2進(jìn)入液體藥物，可能就會(huì)導(dǎo)致藥物的氧化。雖然經(jīng)過1個(gè)小時(shí)的換氣后，標(biāo)準(zhǔn)隔離器中的H2O2殘余濃度可降到0.5?ppm，但對(duì)于特別敏感的生物制藥產(chǎn)品，可能需要幾個(gè)小時(shí)才能達(dá)到它的要求（0.03?ppm）。這就要求灌裝線的停機(jī)時(shí)間盡可能地短，在頻繁更換產(chǎn)品和/或長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)生產(chǎn)的小批量應(yīng)用中更是如此。

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以生物療法為例

激素或抗體等生物分子很容易被氧化。對(duì)蛋氨酸、色氨酸和半胱氨酸等敏感氨基酸殘基的修飾會(huì)影響它們的物理化學(xué)性質(zhì)，可能還會(huì)影響其蛋白質(zhì)的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，從而對(duì)產(chǎn)品的功效和/或安全性產(chǎn)生潛在影響。藥品的敏感性取決于許多因素，如活性成分的個(gè)體特性，可氧化氨基酸殘基的類型、數(shù)量和位置，以及它們對(duì)藥效學(xué)和/或藥代動(dòng)力學(xué)的具體影響。配方相關(guān)參數(shù)，如活性成分的濃度和氧化敏感或抗氧化賦形劑（如聚山梨酯、L-蛋氨酸）的存在，也會(huì)對(duì)藥品的敏感性產(chǎn)生影響。此外，容器的直徑，尤其是其開口的（有效）尺寸也會(huì)影響H2O2在產(chǎn)品溶液中的擴(kuò)散情況。
除了這些產(chǎn)品相關(guān)因素外，灌裝設(shè)備、技術(shù)和工藝本身也發(fā)揮著重要作用。如灌裝、停機(jī)或已灌裝產(chǎn)品在進(jìn)入凍干機(jī)前，會(huì)在隔離器緩沖區(qū)域停留，此時(shí)產(chǎn)品會(huì)進(jìn)行開口或部分加塞，便會(huì)暴露在殘留的H2O2中，暴露時(shí)間的長(zhǎng)短可能會(huì)對(duì)藥品產(chǎn)生影響，因此企業(yè)需要密切關(guān)注這一點(diǎn)；另外，在生產(chǎn)線中斷期間，硅膠管會(huì)吸收并緩慢釋放H2O2，這可能會(huì)導(dǎo)致H2O2進(jìn)入到產(chǎn)品溶液中；還有在灌裝過程中，充氮?dú)飧采w容器可有助于減少容器內(nèi)的H2O2殘留。

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分析是關(guān)鍵

采用H2O2凈化時(shí)需要考慮哪些條件？初看根據(jù)最敏感產(chǎn)品來定義一個(gè)通用標(biāo)準(zhǔn)似乎是合理的。根據(jù)具體的暴露情況，0.03?ppm的殘留濃度可能已經(jīng)會(huì)對(duì)某些分子產(chǎn)生影響。如果沒有生產(chǎn)過此類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，制藥企業(yè)通常會(huì)選擇采用遠(yuǎn)低于要求的濃度水平來確保安全。然而這意味著需要更長(zhǎng)的換氣時(shí)間，這種方法浪費(fèi)了時(shí)間并限制了系統(tǒng)的可用性。
更好、更有效的解決方案是去分析最重要的參數(shù)。產(chǎn)品如何與H2O2發(fā)生反應(yīng)？為避免氧化風(fēng)險(xiǎn)，允許的最大殘留濃度是多少？很遺憾，目前我們?nèi)匀恢荒芡ㄟ^在線測(cè)量系統(tǒng)，在生物凈化、換氣/通風(fēng)和生產(chǎn)階段的進(jìn)行過程中對(duì) “空氣中含量”濃度進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。此外，用于常規(guī)監(jiān)測(cè)的傳感器通常只有0.1?ppm的靈敏度，這對(duì)于特別敏感的產(chǎn)品來說是不夠的。此時(shí)必須采用在非常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備上使用的特殊且非常敏感的傳感器來驗(yàn)證凈化和換氣循環(huán)。

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許多因素影響了殘留濃度

另一方面，產(chǎn)品溶液中H2O2的濃度在生產(chǎn)中很難進(jìn)行追蹤，只能通過離線實(shí)驗(yàn)來確定。但是，我們可以通過實(shí)驗(yàn)來確定空氣中H2O2濃度和溶液中H2O2濃度之間的關(guān)系。保持空氣中的H2O2濃度不變，只改變產(chǎn)品或替代品的暴露時(shí)間，可以確定其吸收量規(guī)律，并模擬生產(chǎn)線上的條件。根據(jù)這一數(shù)據(jù)，制藥企業(yè)和設(shè)備供應(yīng)商便可對(duì)現(xiàn)有生產(chǎn)線的生物凈化過程進(jìn)行微調(diào)。對(duì)于新生產(chǎn)線來說，掌握廣泛的產(chǎn)品知識(shí)有助于使隔離器更精確地適配特定要求。

我們可以通過實(shí)驗(yàn)來確定空氣中H2O2濃度和溶液中H2O2濃度之間的關(guān)系

在設(shè)計(jì)或優(yōu)化隔離器時(shí)，了解所有相關(guān)的產(chǎn)品、工藝及設(shè)備參數(shù)非常重要。一旦確定了具體產(chǎn)品和工藝可接受的H2O2濃度，制藥企業(yè)便應(yīng)知道在合格且經(jīng)驗(yàn)證的凈化工藝中殘留濃度不能超過這一界限。此外，從容器類型及其灌裝量、隔離器內(nèi)的溫度、空氣量和H2O2濃度隨時(shí)間的變化，以及過程持續(xù)時(shí)間與塞子和容器的暴露時(shí)間等諸多因素，都會(huì)對(duì)H2O2的殘留濃度產(chǎn)生影響。灌裝設(shè)備和隔離器上使用的材料也存在優(yōu)化潛力。例如，硅膠管或密封件等材料會(huì)吸收H2O2，它們會(huì)非常緩慢地釋放H2O2，所以如果要處理非常敏感的產(chǎn)品，應(yīng)該將此類材料的使用量降低至最少。

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進(jìn)行詳細(xì)的研究

理想的情況是在測(cè)試隔離器中模擬產(chǎn)品暴露在含H2O2的空氣中的情況，開放式產(chǎn)品能以不同的時(shí)間長(zhǎng)度暴露在規(guī)定濃度的H2O2中，但這不是每個(gè)開發(fā)實(shí)驗(yàn)室都能實(shí)現(xiàn)的。此外，還可以考慮各種工藝參數(shù)，如灌裝和加塞之間的時(shí)間、因干預(yù)而導(dǎo)致的生產(chǎn)線中斷時(shí)間，以及部分加塞容器在凍干機(jī)裝載時(shí)的緩沖時(shí)間。然而，由于存在一些處理問題（主要是需要人工準(zhǔn)備樣品），此類研究通常無法生成足夠的樣品用于后續(xù)的穩(wěn)定性研究。但經(jīng)過多次研究和項(xiàng)目實(shí)踐，默克和星德科已成功地探索出一種有效方法來解決以上難題。

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經(jīng)驗(yàn)鑄就理想工藝

盡管某些生物藥具有很高的敏感度，H2O2仍然是其隔離器凈化的首選。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)與進(jìn)行適當(dāng)?shù)难芯浚梢苑浅＞_地確定該如何設(shè)計(jì)和操作具體的灌裝線，來實(shí)現(xiàn)安全有效的凈化。尤其是對(duì)于新生產(chǎn)線來說，在設(shè)計(jì)和工程階段，就應(yīng)考慮凈化、產(chǎn)品氧化以及允許的H2O2殘留濃度等，以盡量減少它們對(duì)循環(huán)時(shí)間的影響。