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自2015年藥品審評審批制度改革以來，國內創新藥產業發展日新月異，最終在新冠疫情未息、創新政策頻出和國際形勢轉變的2021年，走到分化的拐點。目前，已經有越來越多的本土藥企不再局限于國內市場，而是通過加大研發投入，積極按照國際標準去參與全球市場的競爭，走出國際化之路。那本土企業應如何做才能順利出海？有專家指出，除了加強與監管機構溝通交流外，還需要對國際臨床試驗有足夠的認識，不能為了國際化而國際化，而是要從最開始的頂層設計，甚至在產品未進入臨床之前就進行相關布局。面對日益變化、競爭激烈的行業局勢，國內的CRO如何助力創新藥臨床研發效率提升，擴大創新藥國際化機會？

10月14日，【魔方的朋友們】直播間特邀來自諾思格的五位行業專家：諾思格首席科學官陳剛博士、諾思格首席臨床藥理科學家胡蓓教授、諾思格首席統計師何崑博士、諾思格首席醫學官李繼剛先生和諾思格高級副總裁王濤先生，圍繞“如何最大化創新藥臨床價值和國際化機會”的主題，為大家帶來精彩的分析與討論，篇幅有限，下面僅整理了各位嘉賓的部分精彩觀點，以饕讀者，完整回放請至視頻版觀看。

單臂仍舊是單臂，但規則不是漏洞

陳剛：首先，監管是否趨嚴，還不能片面的下定義。90年代在美國FDA，對于單臂試驗已經有了非常充分的討論，什么時候允許做單臂？有兩個必要條件，第一是臨床急需，這些病人一定是無藥可治，那么任何有希望的藥物都可以給一個條件批準，在美國也叫加速批準。

第二，這個藥要反映出相應的療效。是否能使用替代終點（Surrogate endpoints）？要視情況討論。大部分適用場景是末線的病人，從監管部門的角度是允許使用替代終點來初步判斷藥物是否能給患者帶來獲益。這兩個是最基本的條件，20多年后的今天。對于這個規則的基本解讀應該還是一致的。

但現在的情況，跟90年代一樣，也不一樣。一樣在于，臨床急需的情況仍舊客觀存在。但不一樣的地方是，患者潛在的選擇已經不唯一了。那么從監管的角度來說，這種情況下，還是希望有對照組，和潛在的選擇做對照，而不是簡單的做單臂，然后給個條件批準。

關于對對照的要求，在90年代末，美國FDA和歐盟，就有過很大的討論，那就是最著名赫爾辛基宣言主旨——必須以病人利益最大化為最高目標。這就衍生出了非劣的概念，對照組是否可以使用安慰劑，是否使用較弱的標準治療，完全要從病人獲益最大化的角度去判斷，那么我們必須在臨床試驗里面給病人目前最好的治療方案，即便是對照組也要選擇最佳質量。

所以在今天，與其說監管趨嚴，不如說回歸到國際標準。

何崑：單臂在FDA從90年代有條件批準就一直在用。這是出于病人利益最大化的考慮，給予了規則上的傾斜，但我們不能把規則當漏洞，所以在2006年，當時開了一個ODAC會議，把條件批準的藥物拉了一個名單出來，看看到底有哪些沒有做當初承諾的補充試驗，結果發現有很多都沒做，畢竟藥物在上市之后的管控手段相對有限，從那開始就有一個規則，條件批準的研究需要基本完成，或者后續計劃要和監管達成共識。第二點，由于缺少藥物或者病人較少沒有隨機試驗的條件，所以單臂早年都從末線開始，但現在這個規則有泛化趨勢，這就導致現在FDA口徑有所變化，雖然不是不接受，但大部份傾向在隨機試驗。

另外還有一個趨勢的變化，以前都是小分子藥物，理論上劑量大療效也相對比較好?，F在生物藥爆發，劑量跟化藥相比是有很多不同，所以。劑量太高就會導致一些問題。其實在2010、11年，FDA做過一個統計，批準的藥大概有80%都是劑量偏高，都存在PMC（上市后承諾）或者PMR（上市后要求）的問題。

胡蓓：從臨床藥理的角度講，這個問題本質上還是監管部門在批一個新藥的時候，到底依據了哪些數據？信心是不是非常足？也就是說，你通過單臂試驗批準的藥物，后來被證實不再需要更多的試驗，還是說一些臨床的問題沒有充分的被解決，由于單臂試驗相對經典的隨機對照臨床試驗，是一種加速批準，所以單臂試驗的一些臨床藥理學研究是否充分，就尤為重要，因為臨床藥理學研究的本質是確認藥物的劑量和效應。效應包括臨床的療效、以及安全性的信號之間的關系的構建。那么，這樣的一種關系構建，是在臨床研發全程都需要進行的研究，需要比較充分的數據支持，因為各種指標在人群中都是有變異的，在單臂試驗中的較小人群中得到的量效關系，是否因為樣本量的偏差，導致一些指標之間的關系是否穩定性還不夠充分，都需要后續在比較大的人群中進行確認。所以，針對不同的藥物研究，針對不同的指標之間定量關系的構建，樣本量到底需要多大？是不是非要進行大規模確證性的隨機對照的臨床試驗才能夠證實對于劑量選擇、劑量優化的工作已經充分，需要具體案例具體分析。

李繼剛：監管的審評不是照本宣科，而是與時俱進，對于一個標準的掌握，有時候也會有一定的靈活性。2014年，吉利德的艾德拉尼，就是通過了單臂有條件批準。但一直到2021年，還有新的公司，同樣的適應癥，在用單臂去獲批。從14年到17年，同樣適應癥的產品已經批準了3個。所以從與時俱進角度去考慮，這是一個可能的潛在漏洞。第二，當時這些產品在做隨機對照的確證性研究，結果已經證明，在生存方面沒有臨床獲益，甚至可能有臨床危害，一開始在選擇劑量的時候，大家都是用最大可耐受劑量進入到二期獲得最大的療效，但是這個劑量對不同的人群或者不同的病人，現在看起來是一個明顯偏高的劑量，所以會有比較大的毒性和損害，所以說在監管的審評過程當中，不能刻舟求劍，認為五年前、七年前的標準，在今天還會適用。

所以要結合臨床需求的當下去判斷試驗設計的方案。如果當時有非常大的未滿足需求，監管部門可能就會更愿意采用替代終點去審評批準一個產品，而在相關的治療需求已經獲得很好解決前提下，那可能就會要求更確證的一些證據來批準產品。

保持溝通，是與監管共同推進臨床的關鍵

陳剛：現在在美國或歐盟申報，然后在中國或日本用橋接試驗的策略越來越多，隨著趨勢的發展，MRCT（國際多中心）就變得越來越不可避免了。ICH E17、E5都給了很明確的指南，什么樣的試驗結果能夠讓全球監管部門都能接受。

E5是local first，比如歐美的試驗做完了以后，到日本、中國得找local重新補做。E17要求MRCT必須滿足一定的條件，最近的ODAC會議也是評論了病人群單一的問題。

所以我們走向國際化，ICH相關的指南法規，必須非常熟悉。

何崑：現在在FDA尋求申報，之前的標準肯定行不通了，但也不是說趨嚴或收緊，更多是大家統一標準，要考慮MRCT的多樣性，同時也要了解當地市場情況，適應癥大小，臨床是否急需，綜合判斷。

對于申辦方來說，一定要重視和監管溝通的機會，積極準備，提前了解監管可能會關心的問題，以及自己想表達的觀點，要咨詢的問題。

胡蓓：現在創新藥全球化也是一個趨勢，中國的藥企將來也會走向全球，會面臨與歐美監管機構的審評人員的交流。面對監管需要注意的問題，無論是產品立項，研發策略或者方案設計，作為申辦方要非常注重提供證據，從不同維度提供數據選擇的依據。這樣才能夠提高交流的效率。另外應該特別熟悉你所交流的監管部門，對相應治療領域藥物研發的通常要求，或者是一些通用標準；第三，也應該熟悉同類產品，在監管部門的具體要求，所以要非常重視數據、證據的收集和具體化。

李繼剛：CDE在這兩年密集的出臺了很多指導原則，前年是71個，去年是87個。這些指導原則對于立項，包括設計是比較重要的參考。所以臨床研究應該以終為始，在I期臨床的時候就應該把整個注冊路徑做長期考慮。

榨干每一個數據的價值，就是降本增效

王濤：從臨床運營的角度要去降本增效，主要有兩個層面，臨床運營的所有成本分為直接成本和間接成本。直接成本其實很簡單，大家都能看到，就是我們要做一個臨床試驗，我們需要所有的人工、醫院、供應商、試驗藥品各方面的成本，直接成本要想提高效率和降低成本，一方面依靠更合理、科學的臨床設計，比如樣本量、隨訪安排等。第二個層面，就是臨床運營的執行層面。從臨床運營的執行層面帶來更高的效率。

隱性成本，比如決定市場占有率的研究速度、決定研究成敗的潛在的質量問題等，這個成本的付出，很難直接衡量，需要有經驗的預估。

同時我們也要客觀認識到，無論是直接成本還是間接成本，其中有一部分是剛性成本，是客觀存在的，無法避免的，這類成本同樣決定了臨床研究的質量和效率。

李繼剛：產品策略在降本增效方面是很重要的，依靠科學的頂層設計，避開競爭，縮短周期，控制樣本量，提升進度，同時在臨床需求端也滿足了患者。

同時要靈活掌握監管的優惠政策，比如優先審評、突破性進展、豁免臨床試驗、加速審評等等。臨床試驗設計不僅僅是醫學的問題，也是各部門各專業綜合的努力。

陳剛：臨床試驗效率，要從多個角度理解。從某種意義上說，成本的控制應該放到最后，第一個需要考慮的是效率，而最重要的是提高試驗成功的概率，因為成本的衡量，是建立在成功率和效率之上的。所以最應該避免的錯誤，是由于在設計過程中的失誤。導致有效的藥物臨床研究失敗。

臨床試驗失敗只有兩個原因，一個是天災，一個是人禍。在轉化醫學、精準醫療的前提下，即便天災都很少顆粒無收了，還是有可能找到一個精準的小范圍人群獲益。但是人禍，設計不合適導致失敗，這在所有維度都是無法彌補的。

胡蓓：臨床試驗成功，其實就是需要每一個參加研究的患者的獲益風險比能夠最大化?？紤]到個體差異，要實現這一點還是很復雜的，需要我們對人群的各個參數之間的變異，以及參數之間的關系的變異有清晰的解讀。就是要榨干每個數據所包含的價值。

在良好質量控制的臨床研究中所獲得的數據，每一個觀測值的存在都有它的必然性，如何能夠把每一個數據背后的必然性分析出來？作為貫穿藥物開發全過程的臨床藥理學研究，它尤其關注、構建在研藥物的量效關系。

并把研究結果轉化為成本效益，落實到具體的下一步的臨床研究實驗中。這樣才能夠通過每個患者的獲益風險比的最大化來實現臨床結果的控制。

李繼剛：預防風險，也是降本增效的重要考量因素之一。比如照搬臨床設計，就很有可能遇到種族差異、區域差異等不易提前察覺的問題，所以臨床設計要把方案要素的很多的細節都關注到，做到風險防范。