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特約撰稿人 | 張長(zhǎng)風(fēng) 博士
來(lái)源 | 蒲公英Ouryao
編輯 | Jamie

前言

以CAR-T為代表的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品是抗腫瘤治療領(lǐng)域的一顆新星。為促進(jìn)行業(yè)健康有序的發(fā)展，國(guó)家藥監(jiān)局一直在快速完善相關(guān)法規(guī)與指導(dǎo)原則。此類法規(guī)之前多由藥審中心（CDE）牽頭制定與發(fā)布。而近日，審核查驗(yàn)中心（CFDI）也發(fā)布了第一個(gè)由其制定的政策《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》（下文以“《指南》”代稱），從不同角度對(duì)細(xì)胞治療相關(guān)法規(guī)政策進(jìn)行了完善。

此次《指南》的發(fā)布并非一日之功。早在2019年，CFDI就曾以征求意見稿的形式發(fā)布過一版《GMP附錄-細(xì)胞治療產(chǎn)品》（征求意見稿）（下文以“19版”代稱）。隨后又在2022年1月份通過綜合司發(fā)布了另一版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄》（征求意見稿）（下文以“22版”代稱）。這次的《指南》正是脫胎于這兩版征求意見稿。而CDE也于今年5月發(fā)布了《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）（下文以“CDE《藥學(xué)指導(dǎo)原則》”代稱）。鑒于此，本文將以《指南》為主線，對(duì)比其與19版、22版、以及CDE《藥學(xué)指導(dǎo)原則》的異同，重點(diǎn)分析《指南》中的新增的重要內(nèi)容，以供業(yè)內(nèi)同行參考與交流。

1 定位：事實(shí)上的“細(xì)胞治療版GMP”

CART作為一款“活藥”，以個(gè)性化強(qiáng)、體內(nèi)自發(fā)擴(kuò)增等多個(gè)特點(diǎn)而顯著區(qū)別于抗體、激素等傳統(tǒng)生物制品。因此，當(dāng)傳統(tǒng)生物制品的GMP概念應(yīng)用于CART時(shí)，就會(huì)不可避免的出現(xiàn)不兼容的情況。具體實(shí)例包括起始原材料（單采血）采集、批次定義、工藝放大方式等。此類問題分散在細(xì)胞治療生產(chǎn)的各個(gè)方面，并且由于“無(wú)法可依”，所以往往會(huì)成為生產(chǎn)、QA、注冊(cè)等各部門的爭(zhēng)議焦點(diǎn)。筆者一直呼吁細(xì)胞治療應(yīng)該有自己的GMP附錄，正如十多年前生物制品發(fā)展出自己的GMP附錄一樣，以促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。而此次CFDI頒布的《指南》雖然沒有如19版一樣直接冠以“GMP附錄”之名，但事實(shí)上就是一部專門適用于細(xì)胞治療的GMP，或者細(xì)胞治療GMP的雛形。這無(wú)疑是細(xì)胞治療行業(yè)法規(guī)完善的一大進(jìn)展。

從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，CART被稱為“新一代”的抗癌藥品，其創(chuàng)新性不僅僅體現(xiàn)在獨(dú)特的作用機(jī)理和優(yōu)異的臨床療效，更是為包括GMP在內(nèi)的整個(gè)藥品全行業(yè)帶來(lái)了一陣新風(fēng)，其影響之深遠(yuǎn)可能會(huì)超過之前人們的預(yù)期。

不過也需注意，《指南》針對(duì)的是“按藥品批準(zhǔn)上市的人源活細(xì)胞產(chǎn)品”，因此CART的從屬性產(chǎn)品，包括慢病毒、質(zhì)粒、UCART使用的cas9蛋白和sgRNA等，是不可以套用本《指南》的。即：

病毒、質(zhì)粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物等的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行等過程應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄的要求。

原因也很簡(jiǎn)單，因?yàn)椴《尽①|(zhì)粒等不具備CART的“活細(xì)胞”特性，也就不可以享受由其衍生出來(lái)的政策。

2 適用范圍與實(shí)際內(nèi)容的“不一致”

《指南》一開篇就開宗明義的寫清楚了適用范圍，即《指南》的第三章第二項(xiàng)：

本指南適用于細(xì)胞產(chǎn)品從供者材料的運(yùn)輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)到成品放行、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)娜^程

不難發(fā)現(xiàn)，這個(gè)適用范圍并沒有包含廣義上的CART生產(chǎn)全流程中的開頭與結(jié)尾，也就是單采血采集和CART回輸，而是始于單采血運(yùn)輸，終于CART成品運(yùn)輸。

有意思的是，雖然開篇就確定了“始于運(yùn)輸終于運(yùn)輸”的適用范圍，《指南》中卻有大段的內(nèi)容描述單采血采集和CART回輸這兩個(gè)步驟的關(guān)注要點(diǎn)。例如，在第七章的二至七項(xiàng)中，就清晰的列出了執(zhí)行單采的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的選擇、質(zhì)量評(píng)估、審計(jì)等一系列事項(xiàng)，還明確的提出了企業(yè)需要“制定供者材料采集……的書面要求”。第十二章更是整章描述的都是CART回輸相關(guān)的內(nèi)容。這明顯是與第三章第二項(xiàng)所列的適用范圍不一致。

值得一提的是，這個(gè)適用范圍自從19版到最終《指南》發(fā)布就沒變過，一直是不包括單采血采集和CART回輸?shù)摹Ｋ赃@兩個(gè)步驟不會(huì)是一時(shí)疏忽漏掉了，而是故意排除在外。

3 GMP與GCP的交匯

為什么會(huì)出現(xiàn)這種適用范圍與實(shí)際內(nèi)容的“不一致”呢？據(jù)筆者推測(cè)，這是因?yàn)閱尾裳杉虲ART回輸都牽涉到了一個(gè)比較特殊的問題，那就是GMP與GCP的交匯問題，也被稱為生產(chǎn)與臨床的聯(lián)動(dòng)。傳統(tǒng)生物制品中，生產(chǎn)端和臨床端距離是比較遠(yuǎn)的，相互之間的溝通也較少。而CART大大拉近了這兩者的距離。一個(gè)很典型的例子就是CTL019（即諾華的Kymriah）的注冊(cè)工作中，F(xiàn)DA曾就細(xì)胞治療產(chǎn)品染菌的問題發(fā)起過溝通，要求此類事件既作為OOS進(jìn)行調(diào)查，也作為SAE進(jìn)行上報(bào)。一個(gè)事件同時(shí)具備GMP和GCP的兩重身份，而具體負(fù)責(zé)的部門為生產(chǎn)部，這就很好的體現(xiàn)了GMP與GCP的交匯。生產(chǎn)臨床聯(lián)動(dòng)這一點(diǎn)在《指南》中也有明確的體現(xiàn)，即：

細(xì)胞產(chǎn)品……生產(chǎn)與臨床需求結(jié)合更為緊密

而單采血采集和CART回輸正是生產(chǎn)與臨床相結(jié)合的交匯點(diǎn)。

不同領(lǐng)域的交匯往往會(huì)帶來(lái)新問題與新挑戰(zhàn)。生產(chǎn)與臨床執(zhí)行不同的行業(yè)準(zhǔn)則，很難用生產(chǎn)的GMP理念去要求和約束一貫執(zhí)行GCP的臨床機(jī)構(gòu)。可是單采血采集和CART回輸對(duì)CART生產(chǎn)來(lái)說(shuō)又非常重要，不能置之不理。所以《指南》采取了一個(gè)折中的辦法，就是給這個(gè)問題留出一些空間，既列出關(guān)注要點(diǎn)以認(rèn)可此類問題的重要性，又不納入適用范圍以保證實(shí)際執(zhí)行的靈活性。而隨著行業(yè)發(fā)展、GMP與GCP交匯融合的情況更普遍時(shí)，相信在未來(lái)此類情況的相關(guān)規(guī)定以及處理方式也會(huì)逐漸明確化與常規(guī)化。

需注意，細(xì)胞治療產(chǎn)品中GMP與GCP交匯的情況是廣泛存在的，并不僅限于單采血采集和CART回輸。而此類情況對(duì)傳統(tǒng)的生物制品生產(chǎn)人員來(lái)說(shuō)往往不知從何著手。因此，從業(yè)企業(yè)應(yīng)對(duì)此類問題予以額外關(guān)注，不可因?yàn)殡y以執(zhí)行而忽視。因?yàn)闊o(wú)論是《指南》還是CDE的《藥學(xué)指導(dǎo)原則》，對(duì)此類問題的重視程度都是一致的。

4《指南》新增內(nèi)容

此次發(fā)布的《指南》對(duì)比19版和22版有幾個(gè)新增的關(guān)鍵點(diǎn)。這種終版之前添加的內(nèi)容往往會(huì)反映出監(jiān)管部門特別的關(guān)注重點(diǎn)，因此在此予以專門列舉及說(shuō)明。

4.1 按藥品批準(zhǔn)上市

此次《指南》對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的定義位于第三章第一項(xiàng)，即：

按藥品批準(zhǔn)上市的經(jīng)過適當(dāng)?shù)捏w外操作（如分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增、基因修飾等）而制備的人源活細(xì)胞產(chǎn)品

其中“按藥品批準(zhǔn)上市”的字樣是此次《指南》中新增加的內(nèi)容，在19版與22版均沒有，CDE《藥學(xué)指導(dǎo)原則》中也沒有。增加此描述的用意很明確，除了針對(duì)一直存在的藥品技術(shù)“雙軌制”之爭(zhēng)，更關(guān)鍵的則是指明《指南》中的內(nèi)容主要是面向已上市或擬近期申請(qǐng)上市的產(chǎn)品，而非研發(fā)期或IND期的產(chǎn)品。不過，處于研發(fā)期或IND期的產(chǎn)品也可參考《指南》中適用的章節(jié)內(nèi)容。這點(diǎn)與CDE《藥學(xué)指導(dǎo)原則》具有類似之處。

4.2 生物安全與人遺管理

《生物安全法》與人遺的相關(guān)內(nèi)容位于第三章第三項(xiàng)，具體內(nèi)容為：

因細(xì)胞產(chǎn)品的供者材料來(lái)源于人體，其生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家生物安全和人類遺傳資源管理的相關(guān)規(guī)定，防止引入或傳播傳染病病原體

其中“應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家生物安全和人類遺傳資源管理” 是此次《指南》中新增加的內(nèi)容。在19版與22版中，相對(duì)應(yīng)的內(nèi)容為“應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定”。此次《指南》對(duì)之前略顯模糊的描述進(jìn)行了明確，這會(huì)更有利于實(shí)際工作的針對(duì)性落實(shí)，也提醒企業(yè)對(duì)《生物安全法》及人遺相關(guān)規(guī)定予以重視。

4.3 血源篩查試劑盒

血源篩查試劑盒的相關(guān)內(nèi)容位于第八章第三項(xiàng)關(guān)于單采血之類的人源細(xì)胞起始原材料的傳染病四項(xiàng)篩查部分，具體內(nèi)容為：

用于特定傳染病病原體（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體等）標(biāo)志物檢測(cè)的體外診斷試劑……應(yīng)當(dāng)首選獲得藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的用于血源篩查的產(chǎn)品

其中“用于血源篩查的產(chǎn)品” 是此次《指南》中新增加的內(nèi)容，在19版與22版均沒有，但是CDE《藥學(xué)指導(dǎo)原則》中有。血源篩查試劑盒是體外診斷試劑的一個(gè)分類，最大的特點(diǎn)為按藥品（藥字證）而非醫(yī)療器械（械字證）管理。單采血相關(guān)的傳染病四項(xiàng)在市場(chǎng)上同時(shí)存在血源篩查和非血源篩查的試劑盒，因此企業(yè)需留意并予以區(qū)分。

另外一提，《指南》中對(duì)單采血的傳染病篩查只包括傳染病4項(xiàng)（乙肝丙肝梅毒艾滋），而CDE《藥學(xué)指導(dǎo)原則》中則建議進(jìn)行傳染病4+3（CMV/EBV/HTLV）篩查。

5 重要但非新增內(nèi)容

此次發(fā)布的《指南》對(duì)比19版和22版，其主體內(nèi)容修改不大，在此對(duì)其進(jìn)行列舉與簡(jiǎn)單總結(jié)。

5.1

細(xì)胞產(chǎn)品的特殊性及關(guān)注重點(diǎn)

細(xì)胞產(chǎn)品的特殊性會(huì)直接影響生產(chǎn)與質(zhì)控流程。《指南》對(duì)細(xì)胞產(chǎn)品特殊性的定義及關(guān)注點(diǎn)包括：

起始原材料來(lái)源于人體（需要檢測(cè)傳染病）
起始原材料的批間差異性大（工藝步驟和參數(shù)可以在合理范圍內(nèi)調(diào)整）
批產(chǎn)量受臨床情況影響（生產(chǎn)與臨床需要聯(lián)動(dòng)）
溫度與時(shí)限敏感（監(jiān)控溫度和操作時(shí)限）
活細(xì)胞無(wú)法滅菌（生產(chǎn)全過程防污染與交叉污染）
個(gè)性化（生產(chǎn)全過程防混淆）

5.2  含有傳染病病原體的供者材料

含有傳染病病原體的供者材料在部分細(xì)胞產(chǎn)品中（例如針對(duì)HIV、乙肝或肝癌的細(xì)胞產(chǎn)品）無(wú)法避免。《指南》中對(duì)含有傳染病病原體的供者材料有較大篇幅描述以及很多專門規(guī)定，具體包括： 

獨(dú)立生產(chǎn)區(qū)域，獨(dú)立空調(diào)系統(tǒng)
單采血單獨(dú)區(qū)域貯存、獨(dú)立儲(chǔ)存設(shè)備
QC實(shí)驗(yàn)室需有生物安全認(rèn)證（例如BSL-2認(rèn)證）
操作人員不能隨便進(jìn)入其他生產(chǎn)區(qū)域
單采血運(yùn)輸時(shí)需與非傳染病單采血彼此隔離
生產(chǎn)廢棄物要原位消毒

5.3 不同操作對(duì)應(yīng)的環(huán)境潔凈度

CART的生產(chǎn)操作對(duì)環(huán)境潔凈度要求高，且情況相對(duì)復(fù)雜。《指南》中有一個(gè)表格專門描述此類問題，具體包括：

B+A：密閉系統(tǒng)打開、不可過濾的溶液配液、除菌過濾后的分裝
C+A：密閉系統(tǒng)穿刺取樣、除菌過濾、293T細(xì)胞傳代
C：可過濾情況下的純化和配液
D：密閉系統(tǒng)操作

5.4 混淆、污染、交叉污染

CART作為無(wú)法滅菌的自體生物制品，對(duì)混淆、污染、交叉污染這三大問題的關(guān)注貫穿于整個(gè)生產(chǎn)流程的始終。《指南》中對(duì)這三大問題也給予了高度重視，具體包括： 

供者材料與產(chǎn)品需有唯一性編號(hào)，且在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行編號(hào)確認(rèn)

非密閉操作，時(shí)間/空間隔離
密閉操作，避免同一時(shí)間進(jìn)行不同批次的生產(chǎn)操作
密閉系統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)，可以同一培養(yǎng)箱內(nèi)多個(gè)批次一起培養(yǎng)，但需防混淆
隔離器定期做完整性檢查

小結(jié)

細(xì)胞治療類產(chǎn)品的出現(xiàn)對(duì)監(jiān)管和被監(jiān)管方同時(shí)提出了挑戰(zhàn)。目前，我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到了細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性，并針對(duì)性的制定了多部政策或指導(dǎo)原則，以更好的適應(yīng)行業(yè)需求、促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。對(duì)業(yè)內(nèi)公司而言，對(duì)政策法規(guī)的系統(tǒng)性解讀可以快速捋清監(jiān)管要求，為自家產(chǎn)品制定清晰的開發(fā)計(jì)劃，并在實(shí)際工作過程中做出正確的決定。

作者簡(jiǎn)介：上藥生物治療注冊(cè)總監(jiān)，深圳市“領(lǐng)航人才”，珠海市“珠海英才”，蘇州市“姑蘇人才”，南昌市“洪城人才”，賓大醫(yī)學(xué)院中國(guó)校友學(xué)者聯(lián)合會(huì)副秘書長(zhǎng)。師從“CART之父”Carl June院士，深度參與Kymriah（全球首款CART）等產(chǎn)品在FDA的申報(bào)工作，回國(guó)后作為總負(fù)責(zé)人斬獲國(guó)內(nèi)首個(gè)基因敲除CART產(chǎn)品的IND批件，并數(shù)次與CDE、中檢院等藥政監(jiān)管部門聯(lián)合舉辦細(xì)胞治療中美政策研討會(huì)。張博士迄今已在Nature Medicine, Blood, JCI-insight等國(guó)際權(quán)威期刊發(fā)表多篇論文，并組織開展多項(xiàng)臨床研究，治療白血病、骨髓瘤等各類癌癥患者400余人。