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一、FDA在新藥申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)及其他GMP審計(jì)中，發(fā)現(xiàn)的主要實(shí)驗(yàn)室控制缺陷：

1、沒(méi)有建立科學(xué)可靠和適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，以確保藥物符合鑒別、含量、質(zhì)量及純度標(biāo)準(zhǔn)。
2、沒(méi)有驗(yàn)證分析方法的準(zhǔn)確度、靈敏度、專屬性和重現(xiàn)性等。新藥申報(bào)中的分析方法必須進(jìn)行驗(yàn)證并有相關(guān)文件記錄驗(yàn)證結(jié)果。
3、建立的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、取樣計(jì)劃、測(cè)試程序或?qū)嶒?yàn)室控制程序沒(méi)有被很好的執(zhí)行或在執(zhí)行時(shí)沒(méi)有記錄。
一種情況是企業(yè)在執(zhí)行的過(guò)程中使用已申報(bào)的測(cè)試方法沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，于是重新更改了這個(gè)方法，但沒(méi)有重新申報(bào)。另一種情況是分析員在做實(shí)驗(yàn)的時(shí)候自己做了變化而沒(méi)有任何紀(jì)錄。
4、沒(méi)有按照已經(jīng)制定的書(shū)面程序中所規(guī)定的合適頻率對(duì)儀器進(jìn)行較正，或當(dāng)儀器準(zhǔn)確度或精確度超標(biāo)時(shí)，沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)募m正措施。如果儀器校正的結(jié)果超標(biāo)，非常重要的一步就是要調(diào)查用這個(gè)儀器測(cè)試的產(chǎn)品會(huì)不會(huì)存在質(zhì)量的隱患，會(huì)不會(huì)有不準(zhǔn)確的結(jié)果。
5、對(duì)于質(zhì)量控制部門(mén)的職責(zé)或程序沒(méi)有成文，或者沒(méi)有被執(zhí)行。典型的質(zhì)量控制部門(mén)的職責(zé)就是批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)、程序，并對(duì)任何異常事件進(jìn)行調(diào)查。
6、在不合格批調(diào)查方面，對(duì)預(yù)料之外的偏差/ 某些批次產(chǎn)品或其組分不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況的調(diào)查沒(méi)有覆蓋與該異常事件相關(guān)的同一產(chǎn)品的其它批次或其他品種。即使結(jié)果認(rèn)可被拒絕，對(duì)超標(biāo)事件進(jìn)行調(diào)查還是很有價(jià)值的，可以判斷是不是影響到其它的相關(guān)批次。
如果結(jié)果超標(biāo)了，就要確定它的根本原因。這個(gè)原因有助于評(píng)價(jià)相關(guān)批次，即使這些相關(guān)批次結(jié)果都是在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，但還是得重新評(píng)價(jià)結(jié)果是否可信。
7、藥品出廠前的測(cè)試和釋放沒(méi)有適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室判定程序，以確保藥品能最終滿足產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

二、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)超標(biāo)事件（ OOS）調(diào)查程序

雖然FDA 一直在強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)室超標(biāo)情況調(diào)查的問(wèn)題，但是在這個(gè)問(wèn)題上還是有很多缺陷項(xiàng)目。FDA對(duì)此問(wèn)題的警告信主要是因?yàn)槠髽I(yè)出現(xiàn)了超標(biāo)事件以后沒(méi)有通過(guò)調(diào)查找到超標(biāo)的根本原因而否定了該結(jié)果，而且報(bào)告時(shí)選擇性地挑選數(shù)據(jù)，而不是把完整實(shí)際的結(jié)果報(bào)告出來(lái)。

必須對(duì)實(shí)驗(yàn)室異常事件或超標(biāo)結(jié)果進(jìn)行調(diào)查以確定其原因。調(diào)查行為應(yīng)以書(shū)面形式如調(diào)查報(bào)告進(jìn)行記錄。理想的報(bào)告應(yīng)該是包括完整的調(diào)查，如結(jié)論、預(yù)防和整改措施，以防事件再次發(fā)生。因此要求企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室都要有完整的OOS調(diào)查程序，包括如何調(diào)查超標(biāo)結(jié)果以及如何拒絕超標(biāo)結(jié)果。

實(shí)驗(yàn)室超標(biāo)結(jié)果的定義是產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)測(cè)試中超出已經(jīng)建立的可接受標(biāo)準(zhǔn)的單個(gè)或一系列結(jié)果。任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)室必須要有一個(gè)批準(zhǔn)的程序來(lái)對(duì)實(shí)驗(yàn)室超標(biāo)結(jié)果進(jìn)行調(diào)查。在丟掉這個(gè)實(shí)驗(yàn)溶液之前要進(jìn)行初始調(diào)查來(lái)評(píng)估數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。具體調(diào)查內(nèi)容包括回顧程序、設(shè)備、人員、操作過(guò)程以及任何文件記錄和測(cè)試的證據(jù)（如移液管、燒瓶等等），也就是實(shí)驗(yàn)所用到的東西都要放在原處，不要?dú)倪@些證據(jù)。

1、對(duì)程序進(jìn)行調(diào)查的時(shí)候要確認(rèn)測(cè)試程序得以正確執(zhí)行；確認(rèn)用到的試劑和標(biāo)準(zhǔn)品的配制都是正確的，并且是在有效期以內(nèi)；確認(rèn)樣品的稱量、測(cè)試量和稀釋度都是準(zhǔn)確的；確認(rèn)測(cè)試方法通過(guò)驗(yàn)證并得到執(zhí)行。

2、對(duì)于設(shè)備的調(diào)查就是要檢查設(shè)備是否工作正常，是否在校正期限以內(nèi)。這要通過(guò)檢查設(shè)備校正紀(jì)錄來(lái)檢查維護(hù)保養(yǎng)是不是按照設(shè)定的程序在做，是不是每天在校準(zhǔn)。然后檢查系統(tǒng)的適用性、選擇性、靈敏度、重復(fù)性等等。

3、對(duì)樣品完整性進(jìn)行測(cè)試，要確認(rèn)測(cè)試的時(shí)效性，樣品時(shí)間是不是在規(guī)定儲(chǔ)存樣品期限以內(nèi)，還有樣品的儲(chǔ)存條件即樣品是不是對(duì)光敏感，或是對(duì)濕敏感，或是有一定時(shí)間要求，時(shí)間放長(zhǎng)了是否會(huì)變性。檢查樣品配制的方法是否適當(dāng)。還有對(duì)照品的檢查應(yīng)包括對(duì)照品是不是在規(guī)定的有效時(shí)間內(nèi)，對(duì)照品本身純度是不是標(biāo)示的純度以及儲(chǔ)存的情況。還有就是儲(chǔ)備液通常準(zhǔn)備得比較早，這會(huì)不會(huì)超過(guò)存放時(shí)間。最后是分析人員培訓(xùn)的問(wèn)題。

經(jīng)過(guò)初步調(diào)查，回顧了所用的程序、設(shè)備、人員等等。初始調(diào)查做出的假設(shè)結(jié)論可以通過(guò)原樣品溶液重新進(jìn)樣來(lái)判斷。例如：重新進(jìn)樣能提供強(qiáng)有力的證據(jù)證明是否是儀器而不是樣品或制樣過(guò)程導(dǎo)致了問(wèn)題的發(fā)生。舉個(gè)例子如果標(biāo)準(zhǔn)品的純度是有問(wèn)題的，就可以再用新的標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)測(cè)定原液，從而得到一個(gè)有效結(jié)果。再舉個(gè)例子如果結(jié)果是HPLC操作的問(wèn)題，就可以用原液重新進(jìn)樣來(lái)判定當(dāng)初得到的是一個(gè)無(wú)效結(jié)果，從而否定樣品超標(biāo)的結(jié)果。或者發(fā)現(xiàn)使用的容量瓶是錯(cuò)誤的，如果使用100ml 的容量瓶但實(shí)際上應(yīng)該使用125ml的容量瓶，這個(gè)結(jié)果很顯然就要被拒絕。

對(duì)制劑進(jìn)行進(jìn)一步的成分提取能夠確定原分析過(guò)程中是否已經(jīng)完全提取了該制劑單位中的有效成分（以供測(cè)試）。不完全的提取會(huì)導(dǎo)致測(cè)試結(jié)果無(wú)效。如果在提取過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有更多成分提取出來(lái)，那么原來(lái)結(jié)果顯然要被拒絕。

有明顯證據(jù)表明存在實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤時(shí)，原測(cè)試結(jié)果應(yīng)作為無(wú)效結(jié)果處理。沒(méi)有明顯證據(jù)表明存在實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤時(shí)，應(yīng)按照已建立的調(diào)查程序展開(kāi)全方位調(diào)查，以確定引起預(yù)料外結(jié)果的原因。

如果這樣的初步調(diào)查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，那么按照每一個(gè)企業(yè)自己的調(diào)查程序進(jìn)行全面調(diào)查來(lái)確定這個(gè)結(jié)果。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查階段常用方法：

1) 從原來(lái)取的樣品中再取一個(gè)部分進(jìn)行重新測(cè)試。
2) 在這個(gè)批次里面重新取樣再進(jìn)行測(cè)試
3) 用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法進(jìn)行離群值的檢驗(yàn)。

重新測(cè)試前應(yīng)起草針對(duì)該特定異常事件/ 結(jié)果超標(biāo)事件的測(cè)試方案并得到批準(zhǔn)，以便根據(jù)這個(gè)結(jié)果能判斷是否合格。這個(gè)方案要事先定好，不能等結(jié)果出來(lái)之后再討論。
一個(gè)重新測(cè)試的方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：進(jìn)行調(diào)查性測(cè)試或重新測(cè)試的有效理由；合適的審批程序；對(duì)樣品（包括其重復(fù)制樣）進(jìn)行的測(cè)試次數(shù)；預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)；指定的測(cè)試執(zhí)行人員。

重新測(cè)試應(yīng)使用和原樣品同源的樣品，應(yīng)在科學(xué)可靠的判斷基礎(chǔ)上作出重新測(cè)試的決定。通常不建議由原來(lái)的測(cè)試人員來(lái)進(jìn)行重新測(cè)試，最好能更換檢驗(yàn)員。
允許進(jìn)行重新測(cè)試的情況包括調(diào)查發(fā)現(xiàn)設(shè)備故障導(dǎo)致了OOS和調(diào)查發(fā)現(xiàn)樣品配制/ 稀釋問(wèn)題導(dǎo)致了OOS兩種。如果調(diào)查發(fā)現(xiàn)是樣品的配置和稀釋的問(wèn)題，那么通過(guò)重新測(cè)試原來(lái)的樣品就可以判定超標(biāo)的結(jié)果是一個(gè)離群值，結(jié)果可以被拒絕。

重新取樣的概念包括對(duì)取自該批產(chǎn)品的新樣本進(jìn)行的分析。如果調(diào)查結(jié)果表明原測(cè)試樣品不能代表該批產(chǎn)品質(zhì)量，則應(yīng)重新取樣進(jìn)行測(cè)試。

對(duì)結(jié)果進(jìn)行平均會(huì)掩蓋各單獨(dú)結(jié)果之間的差異，因此除非方法或程序要求只取平均值，所有的單個(gè)結(jié)果均應(yīng)反映在報(bào)告中。舉個(gè)例子如果得到60 個(gè)結(jié)果，里面只有一到兩個(gè)是超標(biāo)的，而且超標(biāo)結(jié)果是被證實(shí)的，但是取平均值的時(shí)候就被掩蓋了。對(duì)結(jié)果進(jìn)行平均不適用于粉末混和、混合均勻度和含量均勻度的測(cè)試，通常希望通過(guò)均勻度的測(cè)試來(lái)反映不同部位取樣有一定的均勻性，但取平均值的時(shí)候容易掩蓋均勻性。當(dāng)缺乏文件記錄證明存在分析錯(cuò)誤時(shí)，合格結(jié)果并不具有比超標(biāo)結(jié)果更高的可信度。在對(duì)含量測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行平均時(shí)，所有單個(gè)結(jié)果必須符合標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果超標(biāo)事件進(jìn)行離群值檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)預(yù)先確定可能進(jìn)行的離群值檢驗(yàn)，并在相關(guān)的數(shù)據(jù)解釋SOP中明確規(guī)定。程序中應(yīng)規(guī)定取得統(tǒng)計(jì)意義所需的結(jié)果數(shù)量。離群值檢驗(yàn)適用于具有高波動(dòng)性的含量測(cè)試，例如生物制劑含量測(cè)試。離群值檢驗(yàn)不適用于波動(dòng)相對(duì)較小的化學(xué)測(cè)試。離群值檢驗(yàn)不適用于溶出度測(cè)試或均勻度測(cè)試等評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)性的測(cè)試。

對(duì)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果超標(biāo)事件調(diào)查作出結(jié)論：若調(diào)查揭示的原因清楚地表明實(shí)驗(yàn)室存在缺陷，則測(cè)試結(jié)果無(wú)效；若調(diào)查表明引起OOS結(jié)果的因素會(huì)影響批次產(chǎn)品的質(zhì)量，并且確認(rèn)OOS結(jié)果有效，則可認(rèn)為該批次產(chǎn)品沒(méi)有達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而不得被釋放；對(duì)于無(wú)結(jié)論的調(diào)查沒(méi)有揭示出超標(biāo)的原因，也不能確認(rèn)超標(biāo)的結(jié)果到底是不是有效，那么就要在批次記錄中應(yīng)當(dāng)保留原測(cè)試結(jié)果，并在決定是否釋放該批次產(chǎn)品時(shí)進(jìn)行全盤(pán)考慮。

若異常事件/ 超標(biāo)結(jié)果不能歸因于實(shí)驗(yàn)室，則調(diào)查應(yīng)擴(kuò)展至生產(chǎn)區(qū)域。對(duì)所有確認(rèn)的有效的超標(biāo)結(jié)果均要求進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程調(diào)查。

三、相關(guān)問(wèn)答

1、在初始調(diào)查中無(wú)法找到實(shí)驗(yàn)室結(jié)果超標(biāo)事件的根本原因，希望能介紹一些實(shí)用的方法以助于調(diào)查。
在實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程中要確保所做的每一步都留下證據(jù)，這樣在出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果超標(biāo)事件時(shí)方便調(diào)查。
比如在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中保留好所有移液管、容量瓶，這樣就可以方便確認(rèn)是否有錯(cuò)誤使用。但在很多情況下查找根本原因很困難，但是通過(guò)多次取樣，而且取樣的量比較多，能保證它有代表性及符合均一度的要求。多次取樣的結(jié)果如果是好的，也可以說(shuō)明當(dāng)時(shí)的結(jié)果不對(duì)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)品的反映上來(lái)看，如果標(biāo)準(zhǔn)品的峰值和以前測(cè)試的過(guò)程中標(biāo)準(zhǔn)品的反映有很大不同也可以判斷標(biāo)準(zhǔn)品有問(wèn)題。

2、對(duì)于GC, HPLC適應(yīng)性測(cè)試， FDA有什么具體要求？
與USP描述的相同， FDA要求測(cè)試拖尾因子、理論塔板數(shù)等等。FDA對(duì)HPLC重復(fù)性試驗(yàn)的進(jìn)樣要求是進(jìn)5 針標(biāo)準(zhǔn)品，計(jì)算RSD， RSD應(yīng)符合相應(yīng)的要求。

3、實(shí)驗(yàn)室里常用儀器如IR 、HPLC、GC、UV等的校正頻率？
正規(guī)的儀器校正一般可能一年兩次或一年一次， HPLC每年做一次完整的校正，但是天平每季度做一次。校驗(yàn)的頻率有時(shí)要更頻繁， 比如UV要每個(gè)月做一次校驗(yàn)， 使用標(biāo)準(zhǔn)溶液對(duì)照。

但校正還是要每年一次或兩年一次，這要根據(jù)系統(tǒng)的運(yùn)行情況和以前的歷史數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行調(diào)整。也可以根據(jù)儀器的使用頻率，儀器本身是天天在使用還是一個(gè)月只用一次，這些具體情況都不一樣。根據(jù)上述情況可以制定校驗(yàn)程序，但一旦制定就必須執(zhí)行。對(duì)校正頻率沒(méi)有嚴(yán)格的要求，要看儀器的歷史數(shù)據(jù)及這臺(tái)儀器本身是否穩(wěn)定。
如果校正過(guò)程中出現(xiàn)OOS超標(biāo)，就要進(jìn)行調(diào)查，可能要適當(dāng)增加校正頻率，同時(shí)要分析判斷這臺(tái)儀器所測(cè)試的產(chǎn)品有沒(méi)有影響。

4、含量測(cè)定中USP要求UV測(cè)試，但效果不好， HPLC 能不能替代UV？
USP里有一個(gè)章節(jié)介紹做分析方法的對(duì)照， 自己制定可以證明HPLC和UV的結(jié)果一致的方案，如果驗(yàn)證方案結(jié)果能確定這一點(diǎn)也可以使用HPLC的方法。如果能證明兩個(gè)方法是等同的，其實(shí)企業(yè)內(nèi)部可以用HPLC進(jìn)行內(nèi)部釋放及內(nèi)部控制。但是產(chǎn)品出口的時(shí)候，對(duì)方測(cè)試方法一定是用USP上的方法來(lái)確認(rèn)產(chǎn)品是否合格。

5、是否要考察工作標(biāo)準(zhǔn)品的穩(wěn)定性？
工作標(biāo)準(zhǔn)品的穩(wěn)定性是要進(jìn)行考察，要制定程序定期考察這個(gè)工作標(biāo)準(zhǔn)品是否保持這個(gè)純度。

6、工作標(biāo)準(zhǔn)品的制備有哪些方面的要求？
制備標(biāo)準(zhǔn)品主要由產(chǎn)品本身的性質(zhì)來(lái)決定，沒(méi)有一個(gè)通用的方法，但FDA 要求工作標(biāo)準(zhǔn)品要達(dá)到一定的濃度。

7、實(shí)驗(yàn)室對(duì)樣品的流轉(zhuǎn)如何進(jìn)行控制？
樣品進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室以后通常應(yīng)有一個(gè)固定的地方來(lái)存放樣品，然后在收樣登記單上記錄送樣人及收樣人。在大的實(shí)驗(yàn)室通常會(huì)使用實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)，通過(guò)這個(gè)系統(tǒng)能很清楚地記錄樣品在實(shí)驗(yàn)室里整個(gè)流程管理。

8、FDA檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)的HPLC條件中，流動(dòng)相比例發(fā)生變化，是否在變更前應(yīng)先備案？
流動(dòng)相的變化可能影響兩個(gè)方面：一個(gè)就是有效成分和降解成分的分離度發(fā)生變化；另外就是保留時(shí)間發(fā)生變化，通常可能允許有10%的變動(dòng)。但是如果流動(dòng)相比例變化使HPLC的圖譜都發(fā)生了很大的變化，就需要申報(bào)。如果變化不是很大，能確保分離度和保留時(shí)間與原來(lái)基本差不多，就沒(méi)問(wèn)題。因此企業(yè)要先評(píng)估這一點(diǎn)。

9、介紹中提到的“ OOS 的重新測(cè)試不應(yīng)由原測(cè)試人員進(jìn)行”是基于什么考慮的？
平時(shí)操作中認(rèn)為還是由原測(cè)試人員重測(cè)比較好（重現(xiàn)性較好），除非原測(cè)試人員有操作不當(dāng)或失誤。
重測(cè)的目的主要不是證明實(shí)驗(yàn)人員之間差異的問(wèn)題，而是證明實(shí)驗(yàn)結(jié)果是不是超標(biāo)。通過(guò)另外一個(gè)人來(lái)做實(shí)驗(yàn)也可以看出這個(gè)實(shí)驗(yàn)人員的培訓(xùn)情況和操作情況。特別需要找某方面原因的時(shí)候可以由同一個(gè)測(cè)試人員來(lái)做，這主要依據(jù)調(diào)查的內(nèi)容和調(diào)查的原因。

10、如果實(shí)驗(yàn)室OOS調(diào)查無(wú)結(jié)果，而且生產(chǎn)過(guò)程的調(diào)查也未發(fā)現(xiàn)異常，這批藥品如何處理？

這可能會(huì)有不同情況，如果不能得出結(jié)論，就需要重新測(cè)試。如果重新測(cè)試的結(jié)果超標(biāo)，那么這批藥品肯定要被拒絕。如果開(kāi)始的時(shí)候超標(biāo)，但是能證明后面結(jié)果是好的，這批產(chǎn)品也可以被接受。有時(shí)候根本原因找不到，結(jié)果也可以被接受。

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