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營收3.26億元，同比增長10.82%；歸母凈利潤6130.84萬元，同比增長21.98%——這是諾思格登陸創(chuàng)業(yè)板后交出的首份半年報，增速喜人。

作為一家CRO，諾思格的快速成長背后，離不開近年生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)擴(kuò)容的紅利。但需要指出，真正讓其脫穎而出的，還需要回到自身差異化。2019年到2021年，諾思格為客戶注冊申報的新藥總數(shù)分別為20個、26個、20個，申報成功率保持在100%。這多少證明該團(tuán)隊的實(shí)力。

在諾思格首席科學(xué)官陳剛博士看來，盛諾基的阿可拉定項目，體現(xiàn)了公司服務(wù)的水準(zhǔn)。這款經(jīng)歷十?dāng)?shù)年研發(fā)的創(chuàng)新中藥，曾一度要與獲批失之交臂。

2017年，諾思格全面接手阿可拉定注冊III期項目的設(shè)計及執(zhí)行。在該項目臨床進(jìn)展近一年時間，通過對盲態(tài)療效數(shù)據(jù)的解讀，諾思格團(tuán)隊認(rèn)為療效結(jié)果可能與假設(shè)有很大出入。

陳剛博士
諾思格首席科學(xué)官

“如果問題出現(xiàn)在中后期，大部分時候挺無力的。”陳剛博士解釋說。諾思格和CDE及臨床腫瘤專家溝通討論了幾個月，用上精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中創(chuàng)新設(shè)計思想及方法，即考慮精準(zhǔn)人群的富集設(shè)計方法，對原有的設(shè)計方案進(jìn)行修改，最終取得試驗(yàn)的成功。今年初，阿可拉定被NMPA附條件批準(zhǔn)上市，成為首個中藥創(chuàng)新小分子免疫調(diào)節(jié)劑。

沒有絕對完美的臨床設(shè)計，重要的是怎么在過程中發(fā)現(xiàn)及解決問題，這是陳剛博士的見解，也是諾思格首席統(tǒng)計師何崑博士所認(rèn)同的理念。要充分應(yīng)用監(jiān)管指南解決問題，2019年至2022年，諾思格將“適應(yīng)性設(shè)計”運(yùn)用到30多項試驗(yàn)中。

所謂“適應(yīng)性設(shè)計”，簡單理解就是在試驗(yàn)開始后依據(jù)前期試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)結(jié)果調(diào)整后續(xù)方案，從而增加試驗(yàn)成功概率，加快臨床進(jìn)展，減少投入成本，同時又不破壞試驗(yàn)的完整性等好處。但“適應(yīng)性設(shè)計”做起來卻并不容易，直到2020年5月，CDE才發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計指導(dǎo)原則》。值得注意的地方在于，該指導(dǎo)原則的主要執(zhí)筆人便包括陳剛博士和何崑博士。

這兩人的另一個共同點(diǎn)是，都曾在FDA工作多年。這自然讓諾思格的起點(diǎn)高出一截。回到中國產(chǎn)業(yè)界后，何崑博士感慨本土的臨床研究環(huán)境變化之大。

何崑博士
諾思格首席統(tǒng)計師

諸如近兩年的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》和《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》，已透露出中國臨床研究要求的水漲船高。然而，并不是所有CRO和藥企都能跟上大潮。而本土創(chuàng)新藥的出海受挫，也暗示中國新藥產(chǎn)業(yè)界和國際水平仍有差距。

疫情波及，法規(guī)迭出，創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)該如何穿越周期？作為“賣水人”的CRO，諾思格又可以提供哪些經(jīng)驗(yàn)和幫助？就此，同寫意跟陳剛博士、何崑博士進(jìn)行了一場從行業(yè)出發(fā)的深度對話。

1
不斷升級的臨床開發(fā)環(huán)境

同寫意

從法規(guī)角度說，目前關(guān)于臨床試驗(yàn)的要求是否足夠成熟穩(wěn)定了？有無可能因?yàn)槌雠_新法規(guī)，使原來某些臨床試驗(yàn)設(shè)計落后于監(jiān)管要求？
何崑博士

這20年間，臨床試驗(yàn)的法規(guī)要求變化非常大。一個新方法剛出來，大家不熟悉，可能沒那么容易接受。經(jīng)過一段時間，證實(shí)新方法可以解決新問題，同時方法論上可行，大家在實(shí)踐中慢慢也都開始接受。既然有方法的變化，就要有相應(yīng)的法規(guī)來規(guī)范，比如適應(yīng)性設(shè)計指南。傳統(tǒng)的設(shè)計相對都比較成熟，但絕不能說足夠了，很難預(yù)測什么時候會出現(xiàn)新的問題和新的設(shè)計方法。

比如，最近FDA正在推動真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)的普及。就統(tǒng)計、法規(guī)或者數(shù)據(jù)質(zhì)量而言，盡管其中還存在不少問題，大家也在慢慢接受。罕見病也會面臨同樣的問題，F(xiàn)DA正在推動這個領(lǐng)域的平衡性。每一種新的方法出現(xiàn)，都會導(dǎo)致監(jiān)管有相應(yīng)的法規(guī)政策調(diào)整。

經(jīng)過驗(yàn)證的傳統(tǒng)方法不會消退，只不過隨著時代發(fā)展會不斷有新的方法產(chǎn)生。所有的標(biāo)準(zhǔn)從基石上來講都一樣，所以不必太擔(dān)心。變化總是有，它是一個漸進(jìn)的過程。一下子回首20年變化挺大，但每一年和上一年相比就沒有那么快了。

同寫意

過去20年，臨床試驗(yàn)最大的變化表現(xiàn)在什么方面？

何崑博士

單就腫瘤看，最大的變化是精準(zhǔn)醫(yī)療。20年前肺癌還沒有分得特別細(xì)，一個試驗(yàn)就涵蓋很多癌癥分型。所以在當(dāng)時，創(chuàng)新藥很難做，一種藥不可能對所有人、所有癌癥分型都有效果。

鑒于癌癥疾病的特殊，幾乎所有新的設(shè)計都從癌癥試驗(yàn)引起。比較有代表性的新方法，包括Master Protocol，基于biomarker 的各種富集設(shè)計（精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分），以及很多適應(yīng)性設(shè)計。這些新方法也逐漸被大家認(rèn)可和廣泛應(yīng)用。
陳剛博士

2019年，F(xiàn)DA出臺了《充分證據(jù)指南》。我想，圍繞著充分證據(jù)的新法規(guī)還是會不斷出現(xiàn)。新藥研發(fā)本身是基于循證科學(xué)，簡單來說是在尋找證據(jù)。能不能找出證據(jù)？找出的證據(jù)可靠不可靠？這些都是問題。做藥不是純科學(xué)，而是一個綜合題，我們永遠(yuǎn)尋找一個平衡。

FDA將自己定位為一個science based administration organization，是以科學(xué)為基礎(chǔ)的管理機(jī)構(gòu)?？茖W(xué)是基礎(chǔ)，所以科學(xué)必須和政策、社會的具體情況結(jié)合。但在不同時期，各部分的比重會有所不同。比如90年代，監(jiān)管對適應(yīng)性設(shè)計、非劣效設(shè)計等設(shè)計方法卡得非常嚴(yán)，當(dāng)時比較保守，擔(dān)心這樣的設(shè)計會導(dǎo)致破壞試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性及假陽性的概率增高。2010年后，陸續(xù)出臺新監(jiān)管指南容許一些創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計。倒不是說政策環(huán)境變寬松，只是監(jiān)管政策，科學(xué)，實(shí)踐之間得到進(jìn)一步平衡。

新的法規(guī)會繼續(xù)出臺，特別是創(chuàng)新臨床方面。創(chuàng)新有兩點(diǎn)，一是真正科學(xué)意義上的突破創(chuàng)新；二是在監(jiān)管政策上的突破創(chuàng)新。科學(xué)上比較好理解，關(guān)鍵是試驗(yàn)要有很強(qiáng)的科學(xué)意義。而監(jiān)管上的創(chuàng)新和突破帶來的風(fēng)險是另類的，難以把控；監(jiān)管的創(chuàng)新不容易，F(xiàn)DA這么多年也在進(jìn)行多種嘗試。

FDA出臺的Master Protocols和Cohort Expansion這兩個指南讓我印象深刻。前者包括籃式，傘式設(shè)計、平臺設(shè)計等；后者打破臨床I期、II期和III期的邊界。如果從嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的角度看，這里存在不少相關(guān)問題漏洞，但對于監(jiān)管層面的突破和創(chuàng)新，意義卻非常重大。

同寫意

法規(guī)的突破和新藥研發(fā)的實(shí)踐突破，如何看待這兩者的關(guān)系？兩者間如何進(jìn)行互動，使法規(guī)不斷變化，帶來藥物創(chuàng)新的突破？
何崑博士

根據(jù)我在FDA評審的經(jīng)驗(yàn)，這些都是從企業(yè)方先推動的。企業(yè)碰到無法解決的新問題總要嘗試新方法，開始時監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能不會接受，但如果方法被證實(shí)沒有大問題而又非常有必要，同時在各種專業(yè)大會中得到學(xué)術(shù)界和企業(yè)界認(rèn)可，遞交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的這類項目越來越多，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也會考慮將其納入到法規(guī)中，畢竟FDA不直接進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

當(dāng)然，關(guān)于創(chuàng)新點(diǎn)，企業(yè)會和FDA進(jìn)行討論，得到同意才會去做。FDA也經(jīng)常邀請各方面專家舉辦會議討論他們比較關(guān)心的問題和方法。各種各樣學(xué)術(shù)會議都有這種專門的演講主題，大家討論多了，最后可能就會形成某種形式上的共識。FDA同時會允許企業(yè)先嘗試并看臨床試驗(yàn)的結(jié)果，積累經(jīng)驗(yàn)，通過這些步驟，一個新的方法慢慢就被接受并被納入監(jiān)管指南。

陳剛博士

在美國新藥研發(fā)領(lǐng)域，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和企業(yè)相對更專業(yè)、更有經(jīng)驗(yàn)，他們中間有一種正規(guī)溝通的機(jī)制，比如企業(yè)（Pharma）與FDA聯(lián)合的working group，可以幫助企業(yè)與FDA進(jìn)行常態(tài)化的溝通。這種機(jī)制對于新的指南和法規(guī)的產(chǎn)生，也起到重要作用。

在中國在新藥研發(fā)領(lǐng)域無論從專業(yè)及經(jīng)驗(yàn)上我們都可能還不夠。雖然現(xiàn)在中國本土有很多創(chuàng)新藥企，但和美國這些大的“百年老店”相比，還是剛剛起步。現(xiàn)在中國加入了ICH，對ICH指南的理解及是否可以在新藥研發(fā)領(lǐng)域全面執(zhí)行，也需要一個努力的過程。

同寫意

從臨床試驗(yàn)的角度，中國加入ICH之后，和國際接軌有實(shí)質(zhì)性的變化嗎？

陳剛博士

要求更嚴(yán)，也更規(guī)范了。加入ICH后改變還是很大的。比如就ICHE9（R1）這個指南的執(zhí)行而言，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的很大改變，可以說連傳統(tǒng)的方案編寫都改變了。

以前，設(shè)計一個臨床方案，只要分別考慮人群、終點(diǎn)、治療方案、分析方法這幾大要素就可以。但我們開始執(zhí)行ICHE9（R1）以后，所有方案要認(rèn)真定義估計目標(biāo)。估計目標(biāo)是一個綜合體，包含5大要素。除上述4個要素外，還增加伴隨事件。比如，在臨床試驗(yàn)中，原先定下一個治療方法，但過程中又用了其他治療，這就是一個伴隨事件。至于伴隨事件怎么處理，要根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計認(rèn)真應(yīng)用指南給出的幾個處理策略。這就是ICH給臨床試驗(yàn)設(shè)計及執(zhí)行帶來實(shí)質(zhì)性影響的例子。

另一個是ICH E17，簡單來說，這關(guān)注的是如何滿足新藥全球同步研發(fā)要求的臨床試驗(yàn)MRCT的設(shè)計要求，什么樣的MRCT設(shè)計和結(jié)果可以讓全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可等問題。以信達(dá)生物的信迪利單抗為例，F(xiàn)DA對NDA幾乎從人群、終點(diǎn)、對照組選擇、數(shù)據(jù)質(zhì)量、及ICHE5/E17指南要求這5個方面進(jìn)行全方位質(zhì)疑。ICH E17是一個全球臨床同步開發(fā)重要指南，如果未來想要新藥出海，那么一定要按照ICH E17的要求嚴(yán)格設(shè)計執(zhí)行MRCT，這樣得到的試驗(yàn)結(jié)果不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)才都能接受。

2
新藥出海，需要跨越哪些坎？

同寫意

目前越來越多的企業(yè)在做中美雙報，兩國的法規(guī)對于臨床試驗(yàn)要求的主要區(qū)別是什么？實(shí)際執(zhí)行過程中會出現(xiàn)哪些問題？

何崑博士

CDE和FDA在法規(guī)上有很多都類似。理論上，IND沒有經(jīng)過FDA同意，試驗(yàn)可以做，F(xiàn)DA也會接受NDA/BLA送審，我以前在FDA時就接受過這樣的申請。但到這個階段，一旦FDA對試驗(yàn)有關(guān)心的問題或重要的要求，企業(yè)可能就沒辦法回應(yīng)，信達(dá)生物的肺癌適應(yīng)癥申請就是出現(xiàn)了這個問題。

在我看來，最合適的方法是同樣一個產(chǎn)品在做MRCT時，在IND 階段，兩邊的監(jiān)管機(jī)構(gòu)都要進(jìn)行溝通。其實(shí)無論是雙報、三報和四報，在做之前一定要征求各個監(jiān)管機(jī)構(gòu)的意見，看有什么要求，企業(yè)盡量去滿足，無法滿足時要給出解釋。監(jiān)管機(jī)構(gòu)不會亂提要求，都是有原因的，因在很多情形下，監(jiān)管處理的試驗(yàn)比企業(yè)更多，從而知道得更多，有些要求的背后情形企業(yè)并不清楚。

如果想要中美雙報，那么一開始就要做好準(zhǔn)備，遵循各個監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求。除非特別自信，覺得自己的產(chǎn)品一定會得到對方的批準(zhǔn)，那就另當(dāng)別論。不過即便如此，一開始溝通也是上策。

陳剛博士

中美雙報想要成功，其中之一是理解監(jiān)管申報流程。大家對FDA注冊申報流程可能不太熟悉，不懂就會產(chǎn)生恐懼。這部分不難解決，只需要請了解流程的人完成就可以。

關(guān)鍵在于細(xì)節(jié)上的區(qū)別，比如EMA、CDE、PMDA、FDA這4大監(jiān)管機(jī)構(gòu)，雖然在ICH的框架下，前面提到的5大原則在各監(jiān)管機(jī)構(gòu)中的區(qū)別不大，但細(xì)節(jié)上會有一些差異。鑒于此，企業(yè)必須頻繁充分地與監(jiān)管溝通試驗(yàn)設(shè)計，得到同意后再去進(jìn)行試驗(yàn)。所以從某種意義上說，和監(jiān)管的良好溝通是試驗(yàn)成功的重要一環(huán)。

同寫意

FDA對很多臨床試驗(yàn)都要求兩個III期，我們CDE并沒有這個要求，這方面是不是一個很大的區(qū)別？

陳剛博士

FDA的兩個III期臨床試驗(yàn)要求，是2019年出臺的指南的一部分。據(jù)我了解，我們CDE最終也會發(fā)布類似的關(guān)于充分證據(jù)的指南。

什么是充分證據(jù)？第一個是證據(jù)的“質(zhì)”，第二個是證據(jù)的“量”。兩個III期試驗(yàn)是從“量”的角度進(jìn)行描繪。一般情況下支持注冊需要兩個III期臨床試驗(yàn)，而像腫瘤這些疾病，大部分情況只需要一個III期試驗(yàn)就可以。也就是說，對于臨床急需，危重癥、藥物機(jī)理非常清晰，或是某個臨床試驗(yàn)結(jié)果特別顯著，以至于進(jìn)行第二個試驗(yàn)會出現(xiàn)倫理問題的時候，只需進(jìn)行一個III期試驗(yàn)支持臨床注冊。

從“質(zhì)”的角度看，設(shè)計的前瞻性、嚴(yán)謹(jǐn)性、Ⅰ類錯誤控制等，F(xiàn)DA的指南里也都有明確要求。對于我們CDE來說，不需要完全按照FDA的指南去做，但它有很好的參考意義。幾大監(jiān)管機(jī)構(gòu)，包括CDE在內(nèi)，對注冊試驗(yàn)臨床證據(jù)要求幾乎一樣。
何崑博士

FDA的指南僅起指導(dǎo)的作用，每一個具體的臨床試驗(yàn)都可以和FDA討論，F(xiàn)DA還是比較靈活的，比如我在FDA時就批過p>0.05臨床試驗(yàn)。在腫瘤外，F(xiàn)DA也批了許多僅基于一個試驗(yàn)的上市申請。

同寫意

對于陽性對照藥，不同國家的SOC是不一樣的，在臨床試驗(yàn)時會不會導(dǎo)致臨床結(jié)果也不一樣？

何崑博士

引用一句話，Substantial evidence of safety and effectiveness。Substantial evidence表示比安慰劑好就可以，但實(shí)際執(zhí)行中，并不是用安慰劑就可以完成試驗(yàn)。如果市面上已有藥獲批，F(xiàn)DA雖然不要求新藥和獲批的藥進(jìn)行比較，但事實(shí)上很多疾病試驗(yàn)，不和獲批的藥比，沒辦法進(jìn)行試驗(yàn)，因?yàn)樵谡心疾∪藭r，醫(yī)生不愿用安慰劑，因?yàn)檫@對病人不負(fù)責(zé)，也可能出現(xiàn)倫理問題?！逗諣栃粱浴分袑懙溃∪艘玫阶詈玫闹委?。

如果一個競爭產(chǎn)品在美國得到批準(zhǔn)，有的藥企就會到還沒有獲批的國家進(jìn)行試驗(yàn)，這個結(jié)果FDA也會接受，但要有一些解釋。這不能說是在鉆漏洞，F(xiàn)DA看情形也會同意的。這樣藥企可以盡量快地完成試驗(yàn)，否則，若你的藥不比競爭產(chǎn)品好，后續(xù)就會很難做。監(jiān)管方并不要求新藥開展臨床時比市面上所有的藥都好，但要有獨(dú)特的價值。

同寫意

疫情之下，因?yàn)榉饪貑栴}，試驗(yàn)可能無法得到原來入組病人的有效臨床數(shù)據(jù)。如何應(yīng)對？

陳剛博士

首先，可以操作的是“去中心化”，與企業(yè)一起動態(tài)調(diào)整臨床中心。其次，對數(shù)據(jù)做一些合理的處理。以腫瘤為例，病人入組時，疫情的原因無法進(jìn)行訪視，那在技術(shù)方面可使用統(tǒng)計方法盡可能降低數(shù)據(jù)的不完整帶來的偏移；當(dāng)然不論參與什么方法，企業(yè)需與CDE進(jìn)行充分溝通。

如果脫落的病例過多導(dǎo)致數(shù)據(jù)不夠，比如某一個中心整個停掉，無法入組病人，那要有別的中心彌補(bǔ)。從試驗(yàn)完整性角度看，這些數(shù)據(jù)本身質(zhì)量是有問題的。想要定量地解決這些問題有很大的挑戰(zhàn)。

同寫意

除了事后的統(tǒng)計之外，在其他階段，比如病人的入組這些方面上還可以做些什么努力？

陳剛博士

迅速擴(kuò)充中心，或者調(diào)整病人在不同中心入組。既然試驗(yàn)的“質(zhì)”已經(jīng)受到影響，只能在“量”的部分盡可能做好。由于封控?zé)o法收集到的病人數(shù)據(jù)這部分要進(jìn)行代償，比如一開始準(zhǔn)備招500人，最后可能要招550人或者600人，這是我們要付的代價。從試驗(yàn)設(shè)計上考慮，由于樣本量的增加，最后出現(xiàn)的結(jié)果差異要能給出解釋。

這也只是在樣本量影響還可控的情況下能進(jìn)行的操作。如果對樣本量影響比例大到一定程度，比如幾乎超過80%的中心都被封控了，那只能放棄，所以還是具體問題具體分析。這個過程中和企業(yè)要和監(jiān)管有充分溝通。

3
賣水人：CRO的價值卡位

同寫意

大部分企業(yè)對于法規(guī)的變化，是能夠先知先覺，還是后知后覺？作為一個CRO能夠提供什么樣的幫助？

陳剛博士

遺憾的是，有很多企業(yè)既沒有先知先覺，也沒有后知后覺，可能更多的是不知不覺。由于各種原因，很多企業(yè)組建團(tuán)隊比較“簡單”，幾個化學(xué)人員、生物人員、投資人加一起后，就開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)。還有一類是傳統(tǒng)企業(yè)轉(zhuǎn)型，比如以前做仿制藥的企業(yè)，思維可能還停留在20年前或者30年前。先知先覺能跟上的企業(yè)有，但不多。這取決于團(tuán)隊的質(zhì)量，他們需要從專業(yè)及監(jiān)管政策的角度，對臨床和法規(guī)有全面了解。

至于CRO提供幫助，就要看是什么階段出了問題。如果只是在起步階段，一切從頭來，代價不大；而如果問題出現(xiàn)在中后期，大部分時候挺無力的。在如今的法規(guī)背景下，試驗(yàn)設(shè)計必須具有前瞻性和嚴(yán)謹(jǐn)性。沒有前瞻性，后面再想去找閃光點(diǎn)是沒有用的。設(shè)計漏洞百出，后期也無法修補(bǔ)。

在宏觀層面上，大家要對監(jiān)管政策有全面深刻的了解，在現(xiàn)有的國家監(jiān)管政策的框架下考慮策略和設(shè)計。試驗(yàn)早期，從整個研發(fā)策略的角度看，CRO可以針對產(chǎn)品的特殊性進(jìn)行一些建議；當(dāng)然，CRO需要從企業(yè)的角度考慮，如何設(shè)計試驗(yàn)提高效率，提高成功概率，保證質(zhì)量并降低成本。

不過，我們經(jīng)常看到的是企業(yè)過分強(qiáng)調(diào)成本（價低者中標(biāo)）而忽視了最重要的效率及質(zhì)量部分。新藥研發(fā)最關(guān)鍵的還是要將新藥研究出來。

同寫意

諾思格的核心是什么？

陳剛博士

諾思格是國內(nèi)為藥物研發(fā)企業(yè)提供以科學(xué)性及專業(yè)性為基礎(chǔ)的全方位服務(wù)的一流CRO。我們目前員工接近2000人，規(guī)模在全國也排在第一梯隊。在藥物研發(fā)每個環(huán)節(jié)上，都有專業(yè)團(tuán)隊跟進(jìn)。

本著提高藥物研發(fā)成功率、縮短研發(fā)周期、降低研發(fā)成本的宗旨，諾思格從科學(xué)角度出發(fā)，充分利用我們在新藥研發(fā)領(lǐng)域豐富的經(jīng)驗(yàn)及專業(yè)知識，為企業(yè)的新藥研發(fā)提供科學(xué)、有效及可執(zhí)行的策略和頂層設(shè)計。

當(dāng)然，雖然臨床的策略頂層設(shè)計非常重要，但策略再好設(shè)計得再妙，如果執(zhí)行質(zhì)量出問題，試驗(yàn)一樣會失敗。臨床研發(fā)的每一階段如何控制質(zhì)量和流程，也非常關(guān)鍵。對流程、法規(guī)的理解上，諾思格很專業(yè)，我們和企業(yè)有著共同的目標(biāo)，就是希望最后把項目做成，把新藥盡快推上市。

新藥研發(fā)是個系統(tǒng)工程，是七八個專業(yè)聯(lián)手才能做成的一件事情。每個專業(yè)在新藥研發(fā)中都有重要的作用缺一不可。不同的階段不同專業(yè)的重要性可能不一樣，比如臨床前是藥理、毒理、化學(xué)專業(yè)更重要，在臨床試驗(yàn)階段，則是醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計專業(yè)起著決定性作用。不同的項目，對各種專業(yè)的要求也會有所不同。

同寫意

能代表諾思格的典型案例是什么？

陳剛博士

2017年，阿可拉定II期試驗(yàn)結(jié)束后，注冊III期臨床試驗(yàn)全部包給諾思格。接手項目后，開玩笑地說，我就變成了他們公司這個項目的關(guān)鍵負(fù)責(zé)人，整個項目進(jìn)展我會全程跟進(jìn)，每次重要會議我都參加。這確實(shí)非常重要，一個項目最初的設(shè)計可能不充分，在試驗(yàn)進(jìn)行過程中看到問題需要及時解決。如果把項目設(shè)計好了，閉門做三年，只是等結(jié)果，這會出問題。

阿可拉定的試驗(yàn)進(jìn)行了一年后，根據(jù)盲態(tài)數(shù)據(jù)分析，就發(fā)現(xiàn)設(shè)計時的療效假設(shè)人群可能有問題。為了解決這個問題，我們同研究者及監(jiān)管部門進(jìn)行了充分的溝通，修改方案，增加了一個富集人群。最后結(jié)果顯示，全人群組試驗(yàn)組和對照組病人療效沒有區(qū)別，但在富集人群中阿可拉定療效顯著?；谶@個結(jié)果，阿可拉定獲得NMPA的附條件批準(zhǔn)。

這個項目對于我們來說，挑戰(zhàn)是雙重的。第一重挑戰(zhàn)是如何按照項目的要求，在原設(shè)計的基礎(chǔ)上保質(zhì)保量地完成，需要整個團(tuán)隊的努力。因?yàn)檫@個項目是中藥，所以從入組開始就比較有挑戰(zhàn)性。第二重挑戰(zhàn)就是雖然希望全人群能做成，但在試驗(yàn)的過程中，如何能根據(jù)監(jiān)管指南合理的進(jìn)行方案修改使得方案設(shè)計更合理充分？監(jiān)管的充分方溝通是關(guān)鍵。

沒有完美的III期設(shè)計，在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)問題并積極解決就行。解決問題就要從兩個方面著手，一個是充分了解和應(yīng)用創(chuàng)新指南；另一個就是和監(jiān)管溝通，雙方要達(dá)成一致，才能夠進(jìn)行方案修改及后續(xù)試驗(yàn)。當(dāng)然，過程中可能會有風(fēng)險，要提前想好可能會遇到的風(fēng)險，并加以風(fēng)險控制的手段。
何崑博士

我分享幾個比較有意思的案例。

2019 時，我們接過一個咨詢和編程的案例，一個III期試驗(yàn)在進(jìn)行中DMC建議從優(yōu)效性改為非劣效性，但非劣效性沒有成功。FDA的pre-BLA會議最初的意見非常負(fù)面，獲批的希望很渺茫。在我們的建議下，藥企對這個III期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)按照完全不同的思路重新進(jìn)行分析，并給出完全不同的解讀，最終成功的說服FDA批準(zhǔn)該藥。

2020年我們接過一個關(guān)于新冠藥物的設(shè)計。當(dāng)時FDA 收到好幾百個IND，其他Division 都幫忙評審。FDA在IND回復(fù)中要求，藥企都必須先做一個獨(dú)立的II期，方可進(jìn)行III期。這對小藥企在資金和時間兩方面影響挺大。我們對提交的III期方案做了些修改，并列了一整面的理由來談為何提交的III期方案可以免掉獨(dú)立的II期，最終說服FDA。因?yàn)槭∪ヮ~外的II期研究，III期很快完成，時間上跑贏其他競爭對手，并隨即被另一大藥企以4億多成功收購。

我們還接過一個咨詢的案例，是關(guān)于biosimilar to Avastin to NSCLC。在biosimilar 法規(guī)剛出臺時，當(dāng)時biosimilar to Avastin to NSCLC的試驗(yàn)都?xì)w我負(fù)責(zé)。FDA也沒經(jīng)驗(yàn)，十幾個藥企送上的方案在界值和樣本量的選擇上不同。當(dāng)時FDA新藥中心主任 John Jenkins兼管biosimilar，他讓我們制定一個規(guī)則，我們就用文章形式發(fā)表出來，F(xiàn)DA后來要求所有藥企研讀我們的文章，都一概采用同一規(guī)則。

FDA以往從未同意過樣本量少于600的同類試驗(yàn)，而這個試驗(yàn)樣本量少了四分之一。接到這個案例時，第一反應(yīng)是想起成語，以子之矛，攻子之盾。在仔細(xì)全方面研讀了試驗(yàn)后，用了很多理由，成功說服FDA。當(dāng)然，F(xiàn)DA負(fù)責(zé)這些都是我的前同事，但他們不知道我在幫助藥企。FDA同意提交BLA，諾思格強(qiáng)大的編程團(tuán)隊負(fù)責(zé)了BLA的編程。

總結(jié)下來，在設(shè)計和咨詢時，要求其實(shí)沒變。在FDA時考慮的是一個遞交的IND或NDA/BLA有可能在哪些方面有問題。從企業(yè)的角度在設(shè)計和咨詢時，考慮的是怎樣避免這些問題，或者怎樣打消FDA的顧慮。問題都一樣，看哪方面是重點(diǎn)。但是，避免問題的最好方法是在設(shè)計階段，試驗(yàn)結(jié)束后一般很難補(bǔ)救了，這點(diǎn)尤其要引起藥企的重視和注意。

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