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近年來，用于研發(fā)醫(yī)藥工業(yè)和農(nóng)業(yè)中活性化合物的成本正顯著增加，中國的新藥開發(fā)速度雖然進(jìn)展也十分迅猛，但由于新藥開發(fā)起步較發(fā)達(dá)國家晚，因此仿制藥仍是國內(nèi)藥品開發(fā)的主力，據(jù)不完全統(tǒng)計，2020 年仿制藥仍占中國醫(yī)藥市場近 9 成。作為仿制藥的活性藥物成分，原料藥的生產(chǎn)制造至關(guān)重要。原料藥的生命周期一般需經(jīng)歷立項、小試研究、中試研究、工藝驗證、申報及發(fā)補(bǔ)、核查上市、退市共 7 個階段[1]。其中原料藥的中試研究在原料藥的生命周期中起到了承上啟下的作用，如何減少小試到中試放大過程中的風(fēng)險是原料藥工藝開發(fā)人員必須面對的課題。

Part
1
原料藥中試放大風(fēng)險概述

原料藥中試放大的方法常包括經(jīng)驗放大法、相似放大法、數(shù)學(xué)模擬法等，目前國內(nèi)常采用的方法為經(jīng)驗放大法，即通過研發(fā)經(jīng)驗逐級放大，從小試實驗的圓底燒瓶，到公斤級實驗的玻璃反應(yīng)釜，再到車間的搪玻璃反應(yīng)釜、不銹鋼反應(yīng)釜等。由于放大后的設(shè)備差異、操作時間差異、傳熱差異、攪拌差異等因素的影響，會導(dǎo)致中試放大后出現(xiàn)不同的放大風(fēng)險，這些風(fēng)險輕微的會影響操作難度，嚴(yán)重的會導(dǎo)致質(zhì)量問題甚至安全問題。 

Part
2
放大中的單元操作風(fēng)險概述

原料藥生產(chǎn)常見的單元操作包括投料反應(yīng)、物料轉(zhuǎn)移、淬滅、萃取、減壓濃縮、過濾、打漿、吸附、重結(jié)晶、柱層析、離心、干燥、粉碎、包裝及貯存等，文章分別對投料反應(yīng)、物料轉(zhuǎn)移、萃取、檢驗濃縮、過濾、離心、干燥、粉碎、包裝及貯存過程中常見的放大風(fēng)險及預(yù)防措施進(jìn)行闡述。

一
投料反應(yīng)

中試投料反應(yīng)常需要考慮反應(yīng)物料、反應(yīng)運(yùn)行、反應(yīng)設(shè)備3 個工藝要素。在物料選擇方面，中試前應(yīng)關(guān)注物料的安全風(fēng)險、是否存在包裝或貯存導(dǎo)致的吸潮、氧化風(fēng)險，是否存在穩(wěn)定性差的風(fēng)險，根據(jù)物料特性選擇合適的包裝及貯存條件，充分評估物料的有效期。

在反應(yīng)運(yùn)行方面，常見的風(fēng)險包括投料前物料結(jié)塊、體系殘水量或殘氧量偏高、投料方式、順序、速度控制不當(dāng)、物料沉底、反應(yīng)時間過長或過短、局部溫度超限、攪拌速率設(shè)計不當(dāng)、取樣位置設(shè)計不當(dāng)、取樣方法設(shè)計不當(dāng)、樣品處理不當(dāng)、取樣頻次不當(dāng)、中控標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)、氮氣流速不當(dāng)、反應(yīng)壓力不當(dāng)?shù)?。在識別反應(yīng)運(yùn)行風(fēng)險時應(yīng)針對上述情況對小試工藝進(jìn)行排查確認(rèn)，避免信息盲區(qū)，在中試生產(chǎn)中要有目的的積累數(shù)據(jù)，盡可能將操作參數(shù)量化以指導(dǎo)操作生產(chǎn)。在反應(yīng)設(shè)備方面，對反應(yīng)釜的匹配應(yīng)系統(tǒng)全面，反應(yīng)釜及配套的設(shè)施的設(shè)備參數(shù)常包括反應(yīng)釜材質(zhì)、反應(yīng)釜的額定體積、最小攪拌體積、最小測溫體積、攪拌槳類型、溫度計的安裝位置、示數(shù)精度和校驗情況、底閥型號和材質(zhì)、高位槽體積和材質(zhì)、冷凝器內(nèi)管材質(zhì)和冷凝介質(zhì)、物料管和回流管的材質(zhì)、真空泵型號、真空表的示數(shù)精度和校驗情況、流量計型號和精度、控溫介質(zhì)等[2]。對反應(yīng)設(shè)備了解越全面，越利于評估工藝與設(shè)備的適配性，減小匹配風(fēng)險。

二
物料轉(zhuǎn)移

物料轉(zhuǎn)移常存在的中試風(fēng)險包括放料困難、料液轉(zhuǎn)移距離過遠(yuǎn)、料液開口轉(zhuǎn)移有毒有害、料液轉(zhuǎn)移流速無法控制或控制不當(dāng)、料液轉(zhuǎn)移時有固體析出、轉(zhuǎn)移時間過長產(chǎn)品雜質(zhì)增加、料液轉(zhuǎn)移時發(fā)生吸潮、氧化等。從綠色化學(xué)的角度出發(fā)，液體物料的轉(zhuǎn)移應(yīng)盡可能采取密閉或管路轉(zhuǎn)移的方式進(jìn)行，對轉(zhuǎn)移溫度或時間有需求的工藝，應(yīng)在結(jié)合小試的研究數(shù)據(jù)，通過中試明確相關(guān)操作參數(shù)。

三
萃取

萃取常存在的中試風(fēng)險包括目標(biāo)相不明確、乳化分液困難等，其中目標(biāo)相不明確常見于深色液體的分層、密度接近導(dǎo)致目標(biāo)相位置波動、有大量乳化相或第三相等；乳化常與兩相的密度接近、物料具有部分表面活性劑特性有關(guān)。在中試放大過程中，需在工藝文件中明確目標(biāo)相的位置，對乳化現(xiàn)象可采取延長靜置時間、升溫、過濾、調(diào)節(jié)水相密度 (如加飽和食鹽水)、增加洗滌次數(shù)、調(diào)節(jié) pH 值等方式破乳。

四
減壓濃縮

減壓濃縮常存在的中試風(fēng)險包括終點判斷依據(jù)不明確、濃縮至干出料困難、料液過多導(dǎo)致沖料、濃縮溫度設(shè)計未考慮真空度和最小測溫體積的影響、濃縮溫度設(shè)計未考慮局部過熱導(dǎo)致產(chǎn)品變質(zhì)、真空度設(shè)計未考慮低沸點溶劑揮發(fā)的影響等。中試放大時減壓濃縮的風(fēng)險常和工藝參數(shù)與設(shè)備參數(shù)不匹配有直接關(guān)系，在審核該操作時要特別注意反應(yīng)釜的最小測溫體積、溫度計位置、控溫介質(zhì)、最小攪拌體積、冷凝介質(zhì)。

五
過濾

過濾常存在的中試風(fēng)險包括濾餅粘稠過濾困難、未考慮過濾環(huán)境致吸潮、氧化或自燃、濾餅顆粒較細(xì)致漏料、濾液中有產(chǎn)品二次析出、濾餅洗滌不規(guī)范、過濾終點判定不明確、熱過濾時堵料等。過濾的放大風(fēng)險常與操作參數(shù)設(shè)計不明確、過濾器及濾材型號匹配不當(dāng)有直接關(guān)系：操作參數(shù)要結(jié)合過濾目標(biāo)物的特性 (如是否易變質(zhì)、粒徑、溫度等) 綜合確定；中試過濾設(shè)備常見的有布氏漏斗、過濾筒、精密過濾器等，濾材有濾紙、濾布、濾膜、濾芯。

六
離心

離心常存在的中試風(fēng)險包括超量離心導(dǎo)致濾餅過厚、濾餅致密分離困難、濾餅有引濕性或易氧化未有效控制、濾餅洗滌相關(guān)參數(shù)不明確等。中試生產(chǎn)時每臺離心機(jī)的收料次數(shù)、每次離心的載量均應(yīng)充分評估并規(guī)定可操作參數(shù)；對于產(chǎn)品粒徑較小的料液，可從工藝層面增大粒徑，或選用合適的濾袋；對于有引濕性或易氧化的物料要全程做好氮氣保護(hù)；多批次離心收料時，對濾餅的打漿或淋洗要確保洗滌效果均一，洗滌時洗滌液應(yīng)有明確的來源，洗滌次數(shù)、洗滌量及其他洗滌相關(guān)參數(shù)應(yīng)在工藝文件中規(guī)定明確。

七
干燥

干燥常見的中試放大風(fēng)險包括物料起球、結(jié)塊、沾壁影響干燥效果、形成了溶劑化合物影響干燥效果、環(huán)境濕度影響干燥效果、設(shè)定溫度、翻料間隔時間、過篩時間等設(shè)計不當(dāng)導(dǎo)致干燥效果波動較大、干燥終點標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計不當(dāng)?shù)取Ｆ鹎?、結(jié)塊或沾壁常與物料特性、水分、烘箱類型等有關(guān)，可采取過篩、階段升溫干燥、變更烘箱類型等方式避免；溶劑化合物常見于醇類、水分的干燥，可采用其他溶劑結(jié)晶或洗滌濾餅、高溫干燥、過篩粉碎等方法避免；通過控制環(huán)境濕度、出料時氮氣保護(hù)、控制取樣和檢測吸濕等可排除環(huán)境對產(chǎn)品的影響；通過規(guī)范干燥相關(guān)參數(shù)可避免干燥效果波動。干燥設(shè)備的設(shè)備參數(shù)統(tǒng)計如表 1 所示。

八
粉碎

粉碎常見的中試放大風(fēng)險包括物料受粉碎溫度影響變質(zhì)、物料熔點低受熱易熔化、粉碎粒徑較其他批次異常、粉碎壓力等操作參數(shù)設(shè)計不當(dāng)、粒徑要求設(shè)計不當(dāng)?shù)?。通常對熱敏溫度低?60 ℃的物料不建議使用機(jī)械粉碎，技術(shù)部門要收集多品種機(jī)械粉碎磨盤的溫度，對比熱敏溫度評估機(jī)械粉碎可行性。

對于粒徑差異需從原始粒徑著手排查，確認(rèn)是析晶操作還是粉碎操作異常，粉碎操作要注意調(diào)查操作細(xì)節(jié)比如墊圈密封性、粉碎時間等。中試的粉碎操作參數(shù)如粉碎壓力、進(jìn)料壓力、粉碎時間、進(jìn)料速率等要在工藝中具體明確。粒徑要求較小的工藝要考慮其合理性以及是否粉碎設(shè)備的能力。

九
包裝及貯存

包裝及貯存常見的中試放大風(fēng)險包括產(chǎn)品有引濕性但貯存條件不當(dāng)、產(chǎn)品需持續(xù)氮氣保護(hù)但工藝未明確、產(chǎn)品未規(guī)定貯存期限等。產(chǎn)品引濕性對穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)影響較大，工藝設(shè)計階段基于該風(fēng)險應(yīng)開展相關(guān)對比實驗，確定好包裝策略，干燥劑的包裝規(guī)格、來源、件數(shù)、放置位置等均應(yīng)明確。需要氮氣保護(hù)的中間體或 API 應(yīng)有相關(guān)數(shù)據(jù)支持，操作 SOP 里應(yīng)規(guī)定如何確保氮氣存在，如按壓后目測、定期充氮等。貯存期限未定常見于需連續(xù)投料的中間體，建議這類中間體也要規(guī)定貯存時限 (如24 h內(nèi))，或基于研究數(shù)據(jù)的時限。

Part
3
結(jié)語

中試放大的工藝風(fēng)險十分繁復(fù)，風(fēng)險的發(fā)生與前期工藝研究的細(xì)致程度、工藝人員對中試放大的理解、工藝文件的制定、操作人員的熟練程度、設(shè)備的自動化程度等等均有較大的關(guān)系，另外，在中試推進(jìn)階段，研發(fā)人員常常為了確保項目進(jìn)度，疏于摸索潛在的工藝風(fēng)險，導(dǎo)致工藝風(fēng)險在工藝驗證甚至商業(yè)化生產(chǎn)后爆發(fā)，給生產(chǎn)造成較大的處理成本。因此，工藝轉(zhuǎn)化人員要在中試階段通過理論學(xué)習(xí)和經(jīng)驗積累，充分識別中試放大的潛在風(fēng)險，并對其設(shè)計相應(yīng)的考察方案，最終實現(xiàn)由研發(fā)工藝向生產(chǎn)工藝的轉(zhuǎn)化。