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歷經18個月，來自超過130家單位的500余位監管和產業專家完成了4500余頁，近500萬字的藥品GMP指南（第2版）。受指南起草牽頭單位--北京大學知識工程與監管科學實驗室委托，我們對指南編寫小組的專家開展了系列訪談，第七篇請到原料藥分冊組長王衛兵及編委代表介紹該分冊的主要變化。

“原料藥是中國制藥國際化的起點，在上一版指南撰寫時，海正、齊魯就已經是身經百戰的全球供應鏈企業。這十年來，國內、國際的法規要求、監管環境和工藝技術都有變化，企業也經歷了數據可靠性、亞硝胺雜質、共線清潔驗證等數次行業大考。這一版指南，正好是思考中國原料藥企業定位和方向的好時機。”分冊組長、恩華藥業副總裁王衛兵博士（IPEM 授課老師）指出。國際市場受疫情和形勢影響，對中國原料藥在供應鏈的地位提出了挑戰，隨著中國加入 ICH，生產質量水平不斷接軌國際先進，也帶來了機遇。無論出口還是內需，穩定的工藝，基于風險、基于生命周期、成熟的質量管理體系，將是提高制造效率的關鍵，最終會通過為客戶和患者提供更高質量產品，獲得商業價值。這也是指南修訂的方向和目標。

本次指南再版工作，凝聚了來自海正、齊魯、恩華、浙江醫藥、天宇、華海、東誠、海翔、九州等起草單位多年來的工作心得，參考ICH、WHO、FDA、EMA等國際機構的最新要求，歷時18個月，30余次組內討論。原料藥指南的修訂是在一個高的起點，探討行業前進的方向。浙江天宇質量副總裁葉存孝介紹說，安全環保及職業衛生健康的要求不斷提高，新技術、新設備應用也在增加，在北京局、科倫博泰、諾華等審稿單位的參與下，第2版的指南體現了基于質量源于設計的理念、質量風險管理、原料藥生產工藝特點及生命周期管理的GMP操作與實踐。

編寫小組即將在5月24日在浙江臺州的原料藥指南交流研討會上，與業界深入分享原料藥指南修訂中討論的技術關鍵點。

更新理念，立足實踐

GMP 的實施是一個動態提升的過程，各國監管機構的期望也都在不斷提高，這不僅反映在研發和注冊申報的要求中，也反映在 GMP 實施的監管實踐當中。浙江醫藥質量總監俞育慶（IPEM 2012級）提到：本次指南修訂，刪除過去表述不清晰、介紹不透徹、容易造成誤解的內容，結合當前的國內國際合規要求、新技術的發展與應用做了修訂。如：

第2章 質量管理 刪除常規通用的質量管理要求，突出原料藥質量管理特點，如刪除了原2.1原則中的“物料和產品放行”、“記錄”和“偏差”通用內容；對原指南結構進行了調整，如將原2.1原則的“實施指導原則”中的“職責”并入“2.2 機構與架構”中；增加了“集團公司質量體系組織架構的設置”的實施指導案例；根據自檢流程，對自檢的各操作步驟細化了實施指導，使內容更具有指導借鑒性；根據原料藥的特點，細化了質量回顧各個方面的回顧方式、回顧內容，并據此修訂了“原料藥產品質量回顧報告模板” ；新增質量風險管理正式程度（從簡略到復雜）的決策樹和風險登記表；細化質量風險管理在工藝驗證、清潔驗證和交叉污染的應用，并新增4個示例。

天宇藥業質量副總裁葉存孝介紹說：基于風險和質量源于設計的理念，從工藝、物料、人員、設施設備等方面出發的介紹，是與上一版指南中最大的理念不同，從設計源頭考慮設計的合理性和密閉性，有效控制產品被污染和交叉污染的風險；對諸如高活性的特殊類藥品、人員防護與環境的保護、垂直流設計方式及基本介紹；對微通道反應器、管道反應器等最近科學發展技術的連續化反應等內容做深入討論，旨在以指南為載體深度詮釋實踐出真知的道理。

第5章 設備 介紹設備設計、選型、安裝、改造和維護過程中的關注點，并介紹了新興技術：原料藥的連續制造-連續流反應；采用基于風險管理的理念，介紹了如何對設備進行分級管理、如何對計量儀表進行分類管理和如何采用風險管理的方法對計算機化系統的數據可靠性進行評估；針對原料藥設備清潔的難點、階段性生產時長進行了討論。

另一方面指南結合國內外最新的規定及良好的實踐操作經驗對具體內容進行詳細介紹。九州藥業質量副總黃敏霞（IPEM 2008級）介紹到，在IPEM的課堂上，對確認與驗證、變更管理等具體課程中所傳遞的基于風險、明辨式思維的工作思路，對指南的整體修訂工作有較大的幫助和啟示。

第12章 確認與驗證 梳理基于質量風險管理的設備確認流程，完善設備確認各階段的案例分析；修正壓縮空氣的可接受標準，增加壓縮空氣系統PQ實例，補充了取樣計劃示例以及日常監控的要求；基于生命周期的工藝驗證理念，豐富工藝設計和持續工藝確認（確證）的內容；增加基于科學的風險管理的清潔驗證理念，增加了對清潔驗證過程中其它可能殘留物的討論。

第13章 變更管理 增加變更管理應當適當涵蓋藥品生命周期的不同階段；修訂原有的根據EDQM《CEP證書變更/更新要求指南》進行的變更分類，重新按照我國《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）2021年2月10日》進行分類；增加國內外法規指南變更類別的對比（如NMPA、EDQM、EMA和FDA）；增加常見重大變更與中等變更舉例；實例分析部分保留常見實例并增加部分常見變更等。

PIC/S、歐盟都發布了無菌指南修訂的正式稿，對第18章的修訂工作既是挑戰也是機遇，修訂團隊在一邊學習最新版指南、一邊核對更新稿件、一邊總結的情況下，完成了無菌原料藥章節的更新。齊魯制藥集團副總裁謝紅艷感慨到。

第18章 無菌原料藥 增加了無菌原料藥生產和污染控制的基本原則和無菌藥品質量體系的基本要求；補充完善了各種無菌原料藥的生產工藝關鍵控制項；按照最新情況更新了設備設施的設計要求，更新了部分設備設計案例，如自動進出料系統和滅菌后包材的轉移系統等；關于無菌原料藥的生產工藝過程控制，豐富了實施指導部分的內容；對除菌過濾器、環境和人員監測、實驗室控制的部分要求進行了補充修訂；對無菌原料藥的模擬灌裝部分按照最新要求和做法進行了全面的更新；更新了滅菌驗證和容器密封系統部分的案例。

強化生命周期理念，導向技術與管理知識

基于生命周期的質量管理已經深入人心，對于原料藥生產而言，基于生命周期管理的策略還需要從工藝出發，同時兼顧制劑的相關要求，這對工藝、物料、質量等控制策略提出更多要求。浙江京圣藥業質量負責人溫艷華（IPEM 2008級）介紹說。

在第7章 物料管理 基于目前藥品全生命周期的質量管理法規要求，增加將研發物料管理納入到公司物料管理系統；強化對回收物料包括回收溶劑的質量管理要求；針對供應商管理，增加物料供應商審計報告模板和供應商問卷內容，包括對物料亞硝基雜質控制要求，完善了質量協議內容，并細化了供應商分類管理要求；對集團內部的供應商管理，如何簡化流程和減免測試等進行了討論；將第11章實驗室控制中有關物料取樣，包括氣體取樣內容移到本章中，同時細化了原料取樣的要求和規則，以及物料復驗期管理；物料貯存章節更新了倉庫貯存區溫濕度監測點的位置如何確定的案例分析內容。

第8章 生產和過程控制 增加了連續化生產（參考ICH Q13）、酶催化控制等新技術控制要求；新增回收物料的管理，包括批量、質量標準、回收物料使用的范圍和數量、套用輪次的研究；交叉污染的風險評估，增加了PD/ADE、毒性數據等的評估要求；清場和清潔部分，增加了清場的一些具體操作內容的建議；清潔部分增加了拆卸清洗、在線清洗，單品種、換品種清洗等清洗方式的要求；清洗周期、清洗效果確認等要求建議；以及連續化生產設備的清洗要求和建議等。

第11章 實驗室控制 刪除關于原料藥原料的取樣內容，該內容轉移至第7章物料管理中統一討論；細化了中間過程取樣的討論并增加了實施案例；雜質監控檔案要求中補充強調了對未知雜質的關注并增加了實例分析；根據最新要求補充了原料藥中遺傳毒性雜質控制的討論，并增加了實例分析；根據最新要求增加了原料藥中元素雜質控制的討論和實例分析。

海正藥業質量副總經理周臻弘（IPEM 2011級）在談及對第17章 技術轉移和臨床用原料藥的管控 的主要設計思路和變化時提到：對技術轉移和臨床用藥的管控策略，更多的可變性帶來更多的風險，在實際工作過程中需要區別考慮。在具體內容中，技術轉移部分側重于介紹原料藥技術轉移的基本流程和不同階段的實施要素，討論了技術轉移的應用范圍，流程，管理模式，重點介紹技術轉移中風險評估和差距分析要素，并提供了部分案例；臨床用原料藥的管控部分重點介紹臨床不同階段對應原料藥的質量管控要素，討論了不同階段臨床用原料藥的要求和差異性，包括GMP、文件體系建立、調查、數據可靠性等方面的要求，闡述產品開發，臨床前或毒理研究階段、臨床不同階段合適有效的質量管理方法和產品控制策略。同時也討論了仿制藥研發用API的管控。

除了上述章節的修訂，在產品工藝與質量管理方面，根據最新要求補充了原料藥中遺傳毒性雜質控制的討論，對雜質監控檔案要求中補充強調了對未知雜質的關注并增加了實例分析；增加返工工藝驗證內容，刪除返工過效期的原料藥內容；增加建立返工規程、返工次數、返工放行相關要求；將物料與溶劑分為經處理后回收使用和直接回收使用的兩種情況進行討論。物料與溶劑的回收，從注冊批準要求開始，到質量控制要求，使用、驗證要求，設備的清潔以及記錄追溯和質量分析要求上進行了論述；重點基于回收物料/溶劑套用中如何控制雜質的富集上進行討論。

總結

“行業發展日新月異，指南作為中國制藥行業生產質量專業技術內容的參考應與發展相匹配。但其更新是項艱巨的任務。這次再版修訂工作感觸良多：通過全面梳理指南的結構及內容，再一次梳理了我自己的知識結構，對GMP的理解有了新的感悟；起草組與審稿專家組的討論互動，尤其在北京局的審稿老師參與之后，所形成的多視角交叉審稿，對原料藥的生產技術有了新的認識；這得益于充分的溝通交流與互動，也希望能有更多機會和行業分享這些收獲與感悟。”王衛兵博士在訪談的最后總結道。

識林-柴胡