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遺傳性大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa，EB）是一組罕見的遺傳性皮膚病，主要表現(xiàn)為皮膚或黏膜脆性增加，即受到輕微外傷或摩擦后出現(xiàn)破損、水皰或大皰改變。由于患兒皮膚像蝴蝶翅膀般脆弱，因此又被稱為“蝴蝶寶貝”。

本期專訪有幸邀請到來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科副主任李明教授，讓我們一起傾聽他對EB的感悟與思考。
國內(nèi)EB流行病學(xué)數(shù)據(jù)及分型

遺傳性大皰性表皮松解癥是一種罕見病，是由先天基因缺陷所引起的一種疾病。據(jù)蝴蝶寶貝關(guān)愛中心登記在冊的公開資料顯示，預(yù)估中國有近1300名“蝴蝶寶貝”。

遺傳性大皰性表皮松解癥是一種遺傳缺陷疾病，呈常染色體顯性或隱性遺傳。根據(jù)水皰及皮膚裂隙位置的不同，可分為4型：

分型分類

1
單純型大皰性表皮松解癥（simplex EB，EBS），水皰在表皮內(nèi)；

2
交界型大皰性表皮松解癥（junctional EB，JEB），水皰發(fā)生于透明層；

3
營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥（dystrophic EB，DEB），水皰發(fā)生在致密下層。

4
Kindler 綜合征（kindler syndrom，KS），裂隙可位于表皮內(nèi)、透明板或致密板下。
不同分型的特點(diǎn)

大部分單純型癥狀較輕，好發(fā)于手足等易摩擦部位，其中泛發(fā)型（不局限于手和腳，廣泛分布）則較為嚴(yán)重。

交界型和營養(yǎng)不良型是由于編碼VII型膠原基因突變所致。病情大多表現(xiàn)的較為嚴(yán)重，且預(yù)后不佳。其中，營養(yǎng)不良型又可分為常染色體隱性和顯性遺傳，呈常染色體顯性遺傳的癥狀較輕，而呈常染色體隱性遺傳的恰恰相反，通常癥狀較重。

kindler綜合癥患者常有光敏感現(xiàn)象、皮膚異色癥和皮膚萎縮。

EB的診斷標(biāo)準(zhǔn)

遺傳性大皰性表皮松解癥出生即可起病。新生兒出現(xiàn)皮膚脫落即可被診斷為皰病，再根據(jù)輕微牽拉皮膚后的水皰或大皰的位置做出判斷。但需要指出的是，新生兒期的任何水皰疾病都可能與EB相似，因此診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍依賴基因檢測。

EB的治療方案

EB患者護(hù)理的基本原則是預(yù)防水皰和繼發(fā)感染，主要是保護(hù)皮膚、處理傷口，根據(jù)需要給予止痛、止癢和抗感染的藥物，潰瘍面應(yīng)用水性敷料加快愈合，對于后期因瘢痕形成導(dǎo)致的肢體畸形則行外科手術(shù)予以矯正。

不過，基因技術(shù)的發(fā)展，讓包括EB在內(nèi)的所有罕見病治療有了新方向。

研究新方向

近期比較火的當(dāng)屬Krystal Biotech公司的新藥B-VEC，這是一種非侵入性、局部應(yīng)用、可重復(fù)給藥的基因療法，采用凝膠劑型設(shè)計(jì)，直接作用于患者皮膚傷口處，促進(jìn)傷口愈合。

B-VEC是由基因工程改造而來的一種復(fù)制缺陷型HSV-1載體，包含兩個(gè)COL7A1基因的拷貝片段，通過恢復(fù)營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥患者角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中VII型膠原蛋白（COL7）的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)治療目的。而營養(yǎng)不良型正是與編碼Ⅶ型膠原的基因（COL7A1）突變有關(guān)。

2023年5月19日，Krystal Biotech宣布基因療法Vyjuvek（B-VEC）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療6個(gè)月大及以上年齡的營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥患者，該藥品是FDA批準(zhǔn)的首款營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥基因療法，首款可重復(fù)給藥的基因療法，也是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的外用基因療法。

該藥預(yù)計(jì)將于2023年第三季度在美國上市，但每位患者每年的費(fèi)用高達(dá)48.5萬美元。

此外，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志曾報(bào)道體外培養(yǎng)患者自體皮膚，在體外完成基因編輯后再移植到患者身上，使其發(fā)揮正常的功能，從而糾正表皮黏附異常。該方案療效非常好，價(jià)格卻是非常昂貴的，不適合臨床推廣。

關(guān)于病毒載體與非病毒載體

李明主任表示：“因?yàn)椴《据d體可能會(huì)有某些副作用，比如免疫原性和致癌性，導(dǎo)致人們對病毒載體治療會(huì)有一些擔(dān)憂。”

基于此，近5年李主任團(tuán)隊(duì)一直致力于研究非病毒載體。簡單地說，其實(shí)非病毒載體就是一種化合物，同樣是把DNA、mRNA以及蛋白質(zhì)導(dǎo)入到皮膚內(nèi)進(jìn)行修復(fù)，類似于Krystal公司新藥的改良版，改良HSV-1病毒載體之后取而代之的化合物。

該化合物有很多優(yōu)點(diǎn)，比如病毒荷載的基因量是有限的，化合物相對來說荷載量就大一些，同時(shí)不整合到人類基因組，價(jià)格便宜，只不過現(xiàn)在還在實(shí)驗(yàn)室研究階段，我們團(tuán)隊(duì)目前的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示效果比較好，其次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果也不錯(cuò)，但是從動(dòng)物到人身上，這需要跨越一個(gè)巨大的鴻溝，成功應(yīng)用在人體上仍需要漫長的時(shí)間。

但B-VEC的成功問世，相信后續(xù)基因療法將如雨后春筍般涌出，希望在未來，蝴蝶寶貝們能夠真正的自由飛翔！

李明教授簡介

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院
皮膚科 主任醫(yī)師
現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)遺傳學(xué)組委員
中國醫(yī)師學(xué)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)罕見病學(xué)組委員
中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚病與性病預(yù)防與控制委員會(huì)委員
上海市醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員
上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)委員等