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鄭州大學生物細胞治療中心/生物免疫治療病區主任、中原學者張毅教授專訪

生物醫藥產業是世界新一輪發展的競爭焦點，對國家經濟發展和“健康中國”建設具有重大的戰略意義。長久以來，我國醫藥行業一直處于“跟蹤仿制”國外藥物的階段，位于全球醫藥創新的第三梯隊。目前，我國正處于從“跟蹤模仿”到“原始創新”的轉變階段，對全球新藥研發的貢獻逐步上升，隨著國家對原研藥和創新藥的重視加上人工智能等新方法正在生物醫藥領域引發變革，這也為中國在生物醫藥領域尤其細胞創新藥物研發領域實現“彎道超車”提供了機會。

免疫治療是目前最有前景的癌癥治療方法，它以人體自身免疫系統為基礎，充分發揮人體免疫潛能，能夠對腫瘤細胞實行有效的抑制甚至清除。其中，自然殺傷 (NK) 細胞是一種在免疫療法中具有巨大潛力的免疫細胞。

據了解，過去NK細胞的制備多采用純因子激活擴增法，得到的NK細胞純度一般在55-85%之間，極少會超過85%，而且穩定性較差。業內通過不斷創新升級，現開始開發研究滋養細胞激活法。近日，我們對鄭州大學生物細胞治療中心/生物免疫治療病區主任、中原學者張毅教授進行了專訪。

張毅教授

眾所周知，免疫細胞創新藥是最近幾年比較熱的賽道，免疫細胞主要包括特異性細胞和非特異性細胞，那張教授能否簡單的介紹下這兩類創新藥各自的優勢和局限。

張教授：特異性免疫細胞創新藥主要包括CTL、TIL、CAR-T和TCR-T細胞等，其中CAR-T是目前最熱門的賽道，據我所了解，CAR-T細胞創新藥在CDE提交的申請超過了140項，也是目前為止唯一已上市的免疫細胞創新藥。

1、CAR-T對血液性腫瘤如白血病等具有較好的治療效果，但是CAR-T細胞輸注后，有一定的概率產生細胞因子釋放綜合征和神經毒性這兩類較為嚴重的毒副作用。

2、另外，盡管CAR-T細胞治療完全緩解率高，然而由于CAR-T細胞存在細胞耗竭的問題，部分獲得緩解的患者可能在幾年內表現出疾病復發，此外由于存在脫靶現象，目前對于實體瘤的治療還是比較乏力。

3、最后一點就是因為新藥的上市需要經過藥學、毒理學、藥代動力學和臨床研究等，研發的投入是非常高昂的，所以產品的價格也是非常的高，對于普通患者來說可能還是不可承擔的，希望能早日列入國家醫保。

非特異性免疫細胞創新藥主要以NK細胞為代表。由于NKG2D和CD244增加了NK細胞的毒性能力和細胞因子的產生，所以從一定程度上來講，基于NK細胞制備的CAR-NK具有較好的殺瘤效果。另外的話，NK細胞不需要經過預先刺激就可以起作用，反應速度更快。此外，NK細胞通常不介導發生GVHD，所以CAR-NK細胞的安全性也高，再加上NK細胞來源豐富，外周血、臍血、人類胚胎干細胞、誘導多功能干細胞甚至是NK-92細胞系，因此可以做為現貨型免疫細胞的首選之一。當然，CAR-NK細胞同樣存在著一些局限性，比如NK細胞的免疫記憶問題還需要進一步研究，而且要在治療中保持CAR-NK細胞足夠的效力，可能需要多次的回輸，因此必須要有足夠數量的高純度高活性的效應細胞，而如何得到足夠的優質效應細胞是其最核心的難點之一。

關于如何獲取足夠的優質效應細胞，這個難點目前有哪些解決方案或突破？

張教授：如何在體外得到足夠的優質效應細胞是其最核心的難點之一。NK細胞體外制備主要有4個方面的要求，包含細胞擴增數量、NK細胞純度、表達受體以及NK細胞的殺傷性。其中細胞擴增數量是主要問題。去年浙江杭州有家企業就NK細胞體外擴增的質量標準提交了“浙江制造標準”的申報并且已經被成功立項，該標準一旦發布將成為NK細胞體外擴增第一個省級地方標準，據悉這家企業正在聯合另外其它企業共同申報國家級的團體標準，這無疑對于整個細胞創新藥行業都是一個令人振奮的好消息。

回到剛剛的問題。原代NK細胞的體外培養形式多樣，但是大體可分為細胞因子法和滋養細胞法。細胞因子法最大的優勢就是其成分相對清晰，在政策監管上相對較為容易，但是難以實現NK細胞的快速擴增，而且穩定性較差。

根據目前的研究表明，滋養細胞法能實現NK細胞的快速擴增，得到高純度高質量的NK細胞，具有良好的穩定性，純度高，擴增快，這是純因子法無法比擬的，但是因為滋養細胞本身是一種細胞，成分相對復雜，政策監管上相對困難。

說到這里也分享一個好消息，那就是CDE在2022年曾發布《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則》試行版，這里面對滋養細胞做了一個定位，為原材料中的生產輔助細胞。

關于滋養細胞法能實現NK細胞的快速擴增，這種制備方法是否安全？安全性主要又體現在哪些方面？

張教授：一般來說呢，滋養細胞制備NK細胞是安全的，因為本身滋養細胞就是需要經過輻照后才能進行使用。

滋養細胞制備NK細胞方法安全與否主要還是看滋養細胞是否安全，而滋養細胞最重要的就是看其是否具有成瘤性和致瘤性，至于殘留的安全性問題，如果滋養細胞本身能被證明是安全的，那某種意義上來說，殘留的碎片也當然是安全的，另外，致瘤性是指將待檢細胞的“細胞成分”接種動物后，誘導動物本身細胞形成腫瘤的特性，接種之前是需要先對待檢細胞進行裂解的，證明的也是細胞成分是否存在誘導動物本身細胞形成腫瘤的特性。當然規范的流程操作和一些技術生產過程、存儲條件等方面嚴格的質量控制、支原體、內毒素等也是重要方面。

滋養細胞多種多樣，在制備NK細胞時一般如何進行選取使用？滋養細胞法制備NK細胞后，一般NK細胞的純度可以達到多少？

張教授：目前，滋養細胞擴增NK的方式，其常用的飼養細胞系有RPMI8866、Epstein-Barr 淋巴母細胞系 (EBV-LCL) 和 K562。飼養細胞是由一層無法增殖的細胞組成，它提供細胞外分泌物以幫助另一個細胞增殖。已知用 NK 敏感的經照射后的K562細胞刺激，可增強 NK 細胞體外殺傷活性和增殖活性。另外，通過對K562細胞進行基因修飾使其穩定表達多種細胞因子，在多種細胞因子協同作用下，有助于外周血單個核細胞中的自然殺傷細胞得到定向激活和擴增，而且可以明顯增加NK細胞的純度，一般不低于90%。