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概述

在口服固體制劑的生產(chǎn)工藝中，原料藥粉碎往往是極為關(guān)鍵的單元操作。一方面，原料藥的粒徑可能影響藥物的吸收。對于難溶性口服固體制劑而言，原料藥的粒徑越小，溶出越快，藥物的生物利用度也可能隨之改善。此外，原料藥粒徑對粉末的流動(dòng)性、混合過程和粉末的分層有重要影響，而這些因素對生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性有重要影響。因此，在口服固體制劑的生產(chǎn)中，往往需要對原料藥的粒徑進(jìn)行控制，穩(wěn)定的原料藥粒徑是工藝穩(wěn)定和產(chǎn)品質(zhì)量的重要保證。

在合成工藝中，口服固體制劑的原料藥往往通過結(jié)晶獲得。通過控制結(jié)晶過程，在一定程度上可以實(shí)現(xiàn)對原料藥粒徑的控制。但是在很多情況下，結(jié)晶所得的原料藥粒徑大小及粒徑分布往往不能滿足制劑的需求。因此，需要在制劑生產(chǎn)中對原料藥進(jìn)一步處理，即對原料藥進(jìn)行粉碎，將粒徑控制在目標(biāo)范圍內(nèi)。

原料藥粉碎是一個(gè)資源密集型過程，持續(xù)時(shí)間長且能耗高，過程不利于控制。在工業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用的粉碎設(shè)備多種多樣，原理和特點(diǎn)也各不相同，只有對原料藥粒徑需求和粉碎手段的特點(diǎn)有清楚的認(rèn)知，才能更好的選擇合適的粉碎手段。

從總體上看，根據(jù)粉碎時(shí)分散的介質(zhì)不同，可將粉碎方法分為干法和濕法。其中濕法是將原料藥分散在液體介質(zhì)中進(jìn)行粉碎，而干法則是在氣體中（空氣、氮?dú)獾龋υ纤庍M(jìn)行粉碎。固體制劑的原料藥粉碎多采用干法。從機(jī)理上看，粉碎過程均是對顆粒施加作用力使其破裂的過程，常見的作用力包括沖擊力（力快速地作用于顆粒表面）；壓縮力（力較為緩慢地作用于顆粒）；摩擦力（平行作用于顆粒表面），不同粉碎設(shè)備的主要作用力不同，也產(chǎn)生不同的粉碎效果。

粉碎機(jī)理

粉碎設(shè)備和原理各不相同，但大顆粒破裂形成小顆粒的過程卻基本類似，可以認(rèn)為是粉碎的單元過程。認(rèn)識(shí)這一過程，有利于深入理解設(shè)備參數(shù)和物料性質(zhì)對粉碎結(jié)果的影響。
在粉碎過程中，粒徑減小過程一般發(fā)生于顆粒與設(shè)備的碰撞或顆粒與顆粒之間的碰撞過程。在這期間，作用力首先作用于顆粒表面，顆粒發(fā)生彈性形變，當(dāng)作用力超出一定范圍，某些剛性顆粒表面或內(nèi)部可能產(chǎn)生裂紋，或已有的裂紋進(jìn)一步增長，裂紋增長到一定程度，便發(fā)生脆性斷裂，大顆粒即分散成為小顆粒；而另外一些非剛性或半剛性的顆粒，應(yīng)力作用的初期，仍然可能發(fā)生彈性形變，但是應(yīng)力大小超過屈服強(qiáng)度時(shí)，則會(huì)發(fā)生塑性形變以抵消應(yīng)力，這種塑性形變也會(huì)在顆粒中產(chǎn)生裂紋或讓已有裂紋增大，進(jìn)而可能發(fā)生斷裂形成小顆粒。

原料藥顆粒本身的缺陷位置各不相同，這種裂紋的產(chǎn)生位置和后續(xù)斷裂發(fā)生的位置可能發(fā)生在顆粒本體部分也可能只發(fā)生在顆粒的局部表面。于是，每個(gè)顆粒的破裂方式不盡相同，因產(chǎn)生的顆粒大小并不均一，使粒徑呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)分布特征。

大多數(shù)設(shè)備都有篩選或者分級(jí)裝置，讓未達(dá)到粒徑要求的顆粒在粉碎腔內(nèi)持續(xù)被粉碎，這種碰撞-破裂過程會(huì)持續(xù)發(fā)生，直至達(dá)到粒徑要求限度，或達(dá)到設(shè)備粉碎極限粒徑。隨著粉碎的進(jìn)行，由于顆粒粒徑變小，顆粒中已有的裂紋減少，需要施加更大力才能產(chǎn)生新的裂紋。這種情況下，能夠施加給顆粒的作用力往往只能使顆粒表面的缺陷擴(kuò)大形成裂紋，顆粒表面部分發(fā)生破裂，顆粒表面則趨向于光滑。隨著顆粒粒徑的進(jìn)一步減小，至作用力已經(jīng)不足以使顆粒發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的破裂，粉碎過程便達(dá)到了粉碎粒徑的極限。

由以上粉碎的基本過程可以看出，設(shè)備所能夠提供的碰撞過程是粉碎的關(guān)鍵過程，這主要包括碰撞能量、碰撞頻率和持續(xù)時(shí)間。顯然，碰撞的能量越高，能夠達(dá)到的粒徑越小；碰撞頻率越高，粉碎的效率也越高；粉碎的持續(xù)時(shí)間越長，顆粒的粒徑會(huì)越小，越接近于極限粒徑。各種不同類型的粉碎設(shè)備有不同的原理和不同的機(jī)械設(shè)計(jì)，進(jìn)而影響粉碎過程。在工藝與參數(shù)方面，能夠影響到這3個(gè)方面因素工藝參數(shù)，都可能是關(guān)鍵工藝參數(shù)。

除去設(shè)備因素，材料本身的性質(zhì)也是影響粉碎過程的關(guān)鍵因素。顆粒粒徑減小過程涉及到顆粒的彈性形變、塑性形變和斷裂等過程。與此相關(guān)的材料學(xué)性質(zhì)包括楊氏模量（反應(yīng)材料的彈性形變）、硬度（反應(yīng)材料抵抗塑性形變的能力，有人推薦采用不同的莫氏硬度來選擇合適的粉碎機(jī)種類）和斷裂韌性（反應(yīng)對裂紋增長的抵抗能力）等。影響到顆粒這些因素的初始物料參數(shù)包括粒徑大小、晶型、晶癖、結(jié)晶度（缺陷數(shù)量）、雜質(zhì)水平、含水量等。起始物料的性質(zhì)穩(wěn)定，有利于粉碎工藝的穩(wěn)定，因此需要注意評估這些因素變化對粉碎工藝的影響。就原料藥的來源而言，合成工藝最后步驟的結(jié)晶過程往往對這些初始物料參數(shù)有重要影響。因此，當(dāng)原料藥工藝最后一步的結(jié)晶工藝發(fā)生重大變化時(shí)，需要小心確證其對粉碎過程的影響，以便調(diào)整粉碎參數(shù)，使終產(chǎn)品的粒徑符合要求。

設(shè)備選擇

不同的制劑處方和制劑工藝對原料藥的性質(zhì)要求不同。難溶性藥物的增溶要求原料藥的粒徑足夠小，以促進(jìn)溶出，但粉碎粒徑越小，粉碎步驟的資源投入也越大；干粉吸入制劑則追求更高的原料藥表面積；口服懸浮液可能要求粒徑分布更窄。在處方工藝開發(fā)過程中，需要對原料藥粒徑范圍對處方工藝的影響進(jìn)行研究，進(jìn)而確定合理的粒徑范圍。

目標(biāo)粒徑范圍是選擇粉碎的手段的首要考慮因素。不同的粉碎設(shè)備因原理不同，適合不同粒徑范圍的粉碎，其粉碎的粒徑的極限也各不相同。在制粒過程常用的整粒機(jī)，適合結(jié)團(tuán)固體分散成小粒徑；常見的錘擊式粉碎機(jī)，能夠達(dá)到的粉碎極限一般在19~75μm；而氣流粉碎的粒徑Dv（90）一般能夠達(dá)到十幾到幾微米，極限粒徑可以達(dá)到2μm。

粒徑分布也是粉碎設(shè)備選擇也是需要考慮的重要因素。小粒徑粒子因表面積大，表面活性強(qiáng)，往往對粉體的流動(dòng)性、穩(wěn)定性、引濕性等有重要因素；大粒徑粒子對含量均勻度可能產(chǎn)生明顯因素（尤其是在低劑量制劑中）。因此，在制定原料藥粒徑表征時(shí)，不能單純的只是規(guī)定Dv（90），而是需要對分布進(jìn)行控制，例如同時(shí)設(shè)定Dv（90），Dv（50）和Dv（10）的限度。但在實(shí)際生產(chǎn)中，粉碎過程較為復(fù)雜，成品的粒徑分布很多時(shí)候也不是單峰分布，粉碎成品的粒徑分布其實(shí)非常難以控制。這要求粉碎設(shè)備需要對不同粒徑大小的顆粒有一定的篩選手段，使成品的粒徑分布更窄，更利于實(shí)踐上的控制。錘式粉碎機(jī)通過篩網(wǎng)控制最大的粒徑。漩渦式氣流粉碎機(jī)，其用于粉碎的旋渦氣流除去粉碎作用，還有一定的分級(jí)作用，粒徑小至一定程度才能脫離粉碎氣流，旋渦氣流的分級(jí)效果與儀器參數(shù)和物料性能都有重要關(guān)聯(lián)；如果對粉碎的粒徑分布要求較高，也可以考慮配備專門的分級(jí)設(shè)備，例如，流化床氣流粉碎一般就配備獨(dú)立的分級(jí)裝置，將未達(dá)到粒徑要求的顆粒送回粉碎腔繼續(xù)粉碎。

穩(wěn)定性是需要在粉碎過程中重點(diǎn)考慮的因素，這包括物理和化學(xué)穩(wěn)定性。粉碎過程中顆粒碰撞，會(huì)不可避免地伴隨熱效應(yīng)和壓力效應(yīng)，這有可能造成原料藥的雜質(zhì)增加或晶型轉(zhuǎn)變。一般的機(jī)械粉碎過程（萬能粉碎機(jī)和錘式粉碎機(jī)等）的熱效應(yīng)更為嚴(yán)重，機(jī)械運(yùn)轉(zhuǎn)的產(chǎn)熱和顆粒碰撞的產(chǎn)熱，在粉碎腔內(nèi)很難散逸，在長時(shí)間粉碎或加料量過大時(shí)，熱量集聚，溫度升高很快，造成不利影響，例如物料變軟甚至融化等。很多錘擊式粉碎機(jī)都配備有冷卻裝置，能夠起到一定的改善作用。但是總體上說，熔點(diǎn)過低（90~100℃）的化合物不適用于常規(guī)的機(jī)械粉碎。氣流粉碎在形成高速氣流時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)降低溫度，同時(shí)不斷散逸的空氣也能不斷地帶走熱量，可能適用于溫度敏感的化合物粉碎。除了粉碎過程中穩(wěn)定性，粉碎后原料藥的穩(wěn)定性也需要足夠關(guān)注。一般而言，粒徑減小的原料藥表面積增大，晶體表面的缺陷增多，化合物的結(jié)晶度下降，表面的吸附作用和反應(yīng)性相對于大顆粒大大增加，對于水分、氧氣等因素的敏感性大大增強(qiáng)，這需要根據(jù)不同化合物特性采取相應(yīng)的措施。例如，控制環(huán)境濕度、采用氮?dú)獗Ｗo(hù)等。

除去設(shè)備因素考慮外，原料的物料性質(zhì)也是選擇粉碎設(shè)備的重要因素。目前較為常見的是根據(jù)物料硬度可以選擇合適的粉碎設(shè)備。在粉碎過程中顆粒和設(shè)備表面碰撞摩擦嚴(yán)重的設(shè)備不適合高硬度的物料粉碎，例如銷棒式粉碎機(jī)，而粉碎過程主要通過顆粒之間的碰撞實(shí)現(xiàn)的粉碎設(shè)備則適合粉碎高硬度物料，例如流化床式氣流粉碎機(jī)。原料藥顆粒粘連結(jié)團(tuán)是原料藥生產(chǎn)中常見現(xiàn)象，在粉碎過程中可能造成進(jìn)料口堵塞，影響工藝的順暢性，可以采用整粒機(jī)甚至過篩過程適合將這些結(jié)團(tuán)進(jìn)行分散。除此之外，需要主要初始物料的水分或其他殘留溶劑的控制，水分或殘流溶劑過高會(huì)讓物料的脆性下降，粘性增強(qiáng)，不利于粉碎，容易在粉碎室中發(fā)生結(jié)團(tuán)，影響粉碎過程。對于某些粘性很強(qiáng)不適合直接粉碎的物料，可以采用深冷粉碎方式，用冷風(fēng)冷卻物料提高物料脆性，再同時(shí)完成粉碎過程。

設(shè)備簡介
固體制劑生產(chǎn)中的常用的原料藥粒徑粉碎設(shè)備包括錘擊式粉碎機(jī)、萬能粉碎機(jī)和氣流粉碎機(jī)等，可以根據(jù)原料藥的粉碎目標(biāo)，結(jié)合不同類型的粉碎設(shè)備特點(diǎn)和物料特性選擇合適的粉碎設(shè)備（表1）。

下面對一些常用的原料藥粒徑粉碎設(shè)備進(jìn)行簡要介紹：

錘擊式粉碎機(jī)的粉碎原理主要是通過高速轉(zhuǎn)動(dòng)的錘片/錘子不斷捶打原料藥顆粒，顆粒進(jìn)一步與粉碎腔體、或顆粒間發(fā)生碰撞，這些過程中都能夠有效降低顆粒粒徑。當(dāng)顆粒粒徑小至能夠穿過選定的篩孔，則從粉碎腔體內(nèi)排出。錘擊式粉碎機(jī)的生產(chǎn)能力較大，能耗小，比較適合脆性藥物的粉碎。一些粘性物料，通過機(jī)械捶打不易發(fā)生顆粒破裂，不適用于錘擊式粉碎，但可以將物料冷卻以提供物料的脆性，增加粉碎的容易程度。此外，錘擊式粉碎產(chǎn)生熱較為嚴(yán)重，需注意物料的穩(wěn)定性，熔點(diǎn)低于100℃的化合物不合適采用錘式粉碎等機(jī)械粉碎方式。錘擊式粉碎機(jī)一般適用于10μm以上的粒徑要求的粉碎。與錘式粉碎機(jī)粉碎效果的相關(guān)的因素一般包括錘片的形狀和安裝方式、轉(zhuǎn)速和進(jìn)料速度等。

萬能粉碎機(jī)一般指某種類型的粉碎頭（銷棒式，槳葉片、錘式等）安裝在可高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)軸上，粉碎頭的高速旋轉(zhuǎn)，施加作用力于物料，以實(shí)現(xiàn)其粉碎。其粉碎過程與錘式粉碎機(jī)類似，但其旋轉(zhuǎn)速率往往更高，粉碎裝置直接固定于旋轉(zhuǎn)軸上，除旋轉(zhuǎn)外無法活動(dòng)。因此，這種粉碎過程產(chǎn)熱更高，對粉碎頭本身的磨損會(huì)更加嚴(yán)重，因此僅適用低硬度的物料粉碎。萬能粉碎機(jī)的粉碎效果的很大程度上受到自身的機(jī)械設(shè)計(jì)的影響，其他影響因素還包括進(jìn)料速率、轉(zhuǎn)速、物料初始粒徑、出料速度等。

螺旋氣流粉碎機(jī)是一種較為常見的氣流粉碎機(jī)，機(jī)械結(jié)構(gòu)和粉碎操作均相對簡單。壓力氣流通過加料噴嘴將物料以一定速度帶入粉碎室。圓環(huán)型粉碎室外圍有數(shù)個(gè)噴嘴處于同一平面，其向粉碎室噴射速度高達(dá)300~500米/秒的氣流，形成漩渦氣流，使進(jìn)入粉碎室粒子隨氣流高速運(yùn)動(dòng)，粒子與其他粒子或粉碎腔體，發(fā)生激烈的碰撞、摩擦而被粉碎。粉碎過程主要發(fā)生與顆粒與顆粒之間的碰撞，其次才是顆粒與粉碎腔體的碰撞。粒子在氣流中的圓周運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生一定的離心力，隨著粉碎的進(jìn)行，粒子粒徑減小，質(zhì)量減小，所受到的離心力也越來越小。當(dāng)離心力足夠小時(shí)，粉碎室向外排除的氣流會(huì)將粒子帶到漩渦氣流的中心，隨氣流排除粉碎室，完成粉碎過程。這種漩渦氣流讓粉碎和分級(jí)過程同時(shí)，有利于能夠獲得粒徑分布更窄的終產(chǎn)品。但是處于漩渦氣流中的受力比較復(fù)雜，與粉碎腔內(nèi)的物料濃度相關(guān)，此外，粒子受到的不是單純的離心力和氣流作用力，因此這種分級(jí)效果并不是十分完善。影響其粉碎效果的參數(shù)一般包括進(jìn)料壓力、粉碎壓力、進(jìn)料速度等。一般粉碎壓力越大，粒徑越小，但壓力超過約13bar，粒徑進(jìn)一步減小有限，有時(shí)，壓力過大還可能不利于粉碎過程；進(jìn)氣壓力應(yīng)略大于粉碎壓力，避免粉碎腔的壓力過大而造成反吹。但是進(jìn)氣壓力過大，會(huì)對漩渦氣流造成干擾，減小顆粒在粉碎腔的停留時(shí)間，降低粉碎和分級(jí)效果；而進(jìn)料速度存在優(yōu)選的中間值，進(jìn)料過慢或過快，粉碎腔內(nèi)顆粒數(shù)量過少過多都可能影響粉碎效果。

（注：本文系筆者根據(jù)相關(guān)資料和自身經(jīng)驗(yàn)整理總結(jié)所得，鑒于水平有限，難免存在謬誤疏漏之處，還請讀者諒解并不吝賜教。）

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來源：藥事縱橫