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在“第四屆全球生物醫藥前沿技術大會”上，美中抗癌協會執行董事、韓國延世大學客座教授嚴立博士應邀做了關于《創新藥出海的臨床考量》報告，本文系根據報告內容整理。

嚴立
美中抗癌協會執行董事、韓國延世大學客座教授

近些年，中國創新藥迎來蓬勃發展。以蘇州近五年的發展為例，政府出錢、出力，資本助力，創新藥行業蒸蒸日上，現已孵化了上百家的企業，許多公司通過港股、A股上市。

熱潮之下，一個問題值得我們思考：創新藥行業的成功，應該拿什么指標來衡量？

事實上，衡量標準不該僅僅是上市公司數量，也不該單看流入創新藥行業的資金量，我們更應該關注有多少具備臨床價值的創新藥在中國以及國際市場上市。

美國FDA代表著目前全球最高的藥物審批標準，百濟神州、南京傳奇生物的產品在美國上市是中國創新藥出海的代表。百濟神州的BTK抑制劑從研發起始就在美國獨立推進臨床試驗，直到批準上市及商業化。南京傳奇生物則和強生公司建立合作，由強生公司在美國完成臨床試驗，進而獲批上市商業化，這兩個都是非常成功的案例。

因此，我們對創新藥的標準一定要提高，要對標國際。如果標準不夠高，就只能停留在”自嗨“，“內卷”、被“靈魂砍價”的水平上。

去年中國創新藥出海受了一點兒挫折，先是信達生物在FDA的ODAC上受挫，后有君實出海被延誤。去年底到今年則是捷報頻傳，有20多家中國公司的創新藥實現海外授權，而且交易額很不錯，以康方生物的雙抗5億美元首付款領頭。

當前想出海做臨床研發的很多企業，面臨挑戰，卻不甚了解其中許多需要周密考量的諸多問題。以下是我個人三十年來從事臨床研發的一些見解，從4個方面與大家分享：

第一，為什么要出海？
第二，出海的先天條件是否符合？
第三，出海后的航程如何規劃？
第四，終點與未來如何規劃？

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目標、稟賦：全面評估出海可行性

以前，出海的一個目標是加快新藥進入臨床，當時CDE人員配置不足，審核一個藥物的IND經常需要18-24個月。那時我們申報默沙東PD-1在中國的IND，24個月后，該項目才開始進入臨床試驗。最近幾年CDE人員增多，審批效率得以大幅提高。

那么，第一個目標出現了——讓藥物加快進入臨床。然而，在當前這個目標是否非要出海才可以實現？是每個企業決策者應該考量的問題。

第二個目標，該藥物的目標市場只有在國外才能實現。很多公司信心十足，認為自己的產品就是全球第一，一定要打到國外的市場去。這種情況下，出海是必須的，不出海做臨床研發的后果才是很嚴重的，我們后面會討論這方面的實際案例。

第三個目標，企業最近缺錢，融不到錢。這時，可以做海外授權、合作開發。

這是比較常見的三個目標。作為企業，首先需要想清楚目標，然后逆向思考，要達到這個目標，是否一定要出海做臨床試驗？因為出海做臨床試驗是一件極其耗財耗力耗時的事。

如果情況使然一定要出海，下一步就需要評估產品和企業的先天條件。

首先，產品的安全性。

在產品安全性上，千萬不要糊弄自己。產品一定要安全，如果對拿出國的產品沒有信心，我認為要及時放棄。每個國家的藥審部門首要任務就是保護本國患者的安全，不能抱有僥幸心理。

其次，產品的創新性。

如果產品沒有差異化，即使FDA批準了臨床試驗，那在臨床試驗開始后，也很可能招募不到患者。在創新性上，當你都不能說服自己時，怎么能期待臨床試驗的PI去說服病人加入？

再次，要有充裕的資源。

出國做臨床試驗很燒錢。美國腫瘤臨床試驗目前市場價是每個患者15萬到20萬美元，做5個病人就是將近100萬美元，所以出海前企業必須考慮資金承受能力。臨床II期、III期價格更高，還得買聯合用藥或對照藥，在美國PD-1需要十幾萬美元一年，有錢也不一定買到，采購，運輸臨床用藥的麻煩也頗多。

同樣重要的是——人力資源，既要有錢又要有人力資源。

最后，一定要有毅力和耐心。

做臨床時間久的人一定知道，不出問題的臨床試驗是不正常的。現實中，臨床一定會出問題，而且出問題一定不是小問題，不是臨床用藥沒運到，就是因為一點臨床風險信號被叫停，十分耗時耗神。

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航程規劃：需要什么樣的團隊？

經過全面評估，如果結論是一定要出海，那么下一步就需要做充分準備：既要洞察多中心多區域臨床試驗的背后是如何運營，也要理解各國家地區的監管法規。

做臨床試驗，需要團隊管理，尤其是當企業決策者在中國，而臨床試驗開在海外如美國、歐洲時，執行上有幾個選擇：

第一，找CRO把臨床試驗全盤外包。
第二，企業決策者及領導團隊有專業經驗和精力、企業有能力有資金，自建團隊。
第三，上述兩種方案混合執行臨床試驗。

從預算上來說，CRO一定更貴，還要算上人員，根據項目規模和長短，每個CRO雇員花費幾萬甚至幾十萬美元都有可能，而自建團隊相對省錢。

從啟動速度來看，CRO肯定更快，團隊是現成的。而自建團隊需要找人雇人，美國COVID-19以后很難雇到人。但自建團隊執行可以內控，在質量、精度以及預算上都有很多優勢，應急方案也會非常靈活。尤其在新冠大流行期間，自建團隊很有優勢。

自建團隊需要考慮團隊配置，那么哪些職能部門是一定要落地的？

項目管理、臨床醫學和注冊專員是必需的，因為時差、語言和文化給溝通帶來的挑戰不容小覷。如果有既做過臨床試驗，又有運營經驗的員工，那更好。注冊專員需要真正懂目標市場監管機制的專業人士，可以雇一個人、找一個很好的CRO，或者找咨詢公司一起做。其他數據、統計等大部分都可以用中國的職能部門。

如果能在美國、歐洲找到一個非常好的臨床監查員，跟CRO配合一起做會非常好，但是非常難找。

團隊規模方面同樣存在誤區。許多公司常想建一個大而全、職能部門非常清晰的團隊，把預算和進度設定得清清楚楚，但這樣的團隊執行效率未必就高，小而美的團隊反而可能更快做成。

曾經有一個出海去美國的團隊，擁有最豪華的人員配置，雇傭了各個公司的高管，包括我以前在默沙東的同事擔任CMO，做了3個月堅持不下去，燒錢太厲害，出路又看不到，最終還是解散。所以大家一定想清楚，千萬不要為了大而全而做面子工程，有時候小而美優勢更大。

我個人推崇小而美的團隊，但不管是小而美還是大而全，基礎是一定要有一個真正做過創新藥的CMO。CMO不只需要管臨床，更需要身兼數職，臨床運營、管理CRO、建立團隊，戰略布局，推進管線等都需要CMO。這樣的人不好找，但是有，我們美中抗癌協會有許多具有實戰經驗的優秀候選人。

總的來說，出海一定要有一個懂行的人，對監管部門和法規非常了解，來規劃全航線。同時一定要有一位老船長CMO，遇到風浪知道怎么做，避免彎路，這同樣重要。

關于團隊，Provention Bio是一個很好的例子。這家公司只有一款上市產品——PRV-031（teplizumab）。團隊最開始只有10個人，后來做到藥品上市以后，擴充成了20個人團隊。今年4月，這家公司被賽諾菲以29億美元收購，這是一個非常漂亮的小而美團隊的成功案例。如果能招募到真正有行業經驗的成員，可以做成一個輕資產高回報的成功公司。

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經驗之談：容易被忽視的出海誤區

出海做臨床試驗技術上的誤區也有很多。

第一，在臨床I期階段，很多人員共做一個項目，但各個研究者對不良事件（AE）的判斷不一樣。我遇到過一個例子，一位美國PI認為AE和試驗藥相關是DLT，如果不解決這個問題，全球臨床都會卡在這里，或者要退回上一個劑量再進行爬坡，這時CMO應該實時溝通，把患者所有臨床和實驗室的數據都拿來，客觀全面地做分析，有時問題是可以溝通解決的。

第二，美國臨床試驗患者入組的挑戰。不要認為美國臨床進展一定很快，在我的經驗中，最快的情況下，可能FDA的30天審核期還沒到，你的臨床試驗已經批準開始了，但開始之后，前幾個患者客觀緩解率不理想，那臨床基本上就停滯在這里了，后面只會有零零散散的患者入組。

這是因為，雖然美國患者參與臨床試驗意愿全球領先，但美國總人口不到中國的三分之一，美國還是全球臨床試驗最多的地方。一個沒什么名氣的中國創新藥公司，去美國跟所有的跨國公司競爭稀有的患者資源，逆水行舟面對的挑戰可想而知。

解決辦法是有的，一定要線下溝通，CMO親自去跑每一個點，跟PI以及協調員、資深護士建立起良好關系后，你的臨床試驗就不只是冷冰冰的數字了，而是一個有血有肉的人。美國患者入組非常慢，新冠大流行的三年美國民眾一直居家辦公，新冠結束以后還是居家，所以不要期待美國臨床試驗一定會比中國快，所以當出海目的是加快臨床進度時，我建議還是深耕中國的臨床研究點，CDE審核雖慢一點點，但批準后一定能趕上。

挑戰還有許多，無法言盡。關于法規主要有三點注意事項：

第一，ICH并不等于可以把一個國家監管部門的意見放之全球皆準。

第二，法規并非一成不變，隨著時間和科學的發展隨時會變，和地緣政治情況也有關系。所以一定要監控理解法規新變，跟監管部門實時溝通。

第三，雖然科學為大，但審評員也是人，也有感情。一定要用最簡潔明了的語言去和監管部門溝通，這決定臨床試驗是否能夠繼續進行，有時甚至決定產品是否能夠上市。

美國監管部門法規非常清晰，比方說拿海外的數據到美國申報，法規會寫必須符合三個條件缺一不可，但法規里又有這樣一句話——FDA在自主決定權上有一定的靈活度。所以，真正理解法規需要了解關于適應癥的大原則。

如果適應癥在美國不是罕見病，而是一個類似于二線非小細胞肺癌這樣的大適應癥，千萬別拿中國的數據去美國去碰運氣，這是浪費時間和精力。

如果是小適應癥，在美國是罕見病，病人很少，這時你有中國和其他亞洲國家的臨床數據，則是有機會的。

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出海之后，去往何處？

南京傳奇生物做得很好，CAR-T產品已經上市了，銷售情況很好。但并不是所有海外授權都有這么好命，很多海外授權的藥會遇到研發停止，甚至被退貨。

當然，退貨并不意味著產品不好，有可能是因為MNC內部調動。如果負責這個項目的主管離開或是換項目，基本上就會停滯。如果MNC研發管線有調整，那這個項目甚至可能變成犧牲品。

所以，海外授權之后還有一件事也很重要——Alliance management，做好就能減少風險。當然，我們更加期待看到像百濟神州這樣的成功案例，去海外打開一片新天地。

結合30年的職業經歷，我有幾句感言跟大家分享：

敬畏創新，在中國做創新藥和出海還是有很大區別的。

誠待數據，創新藥只有10%成功率，即使成功率能達到15%，其他85%也都是失敗的，所以臨床試驗失敗才是常態。如果臨床試驗不完美，一定要誠待數據，千萬不要打腫臉充胖子硬著頭皮往前沖，及時止損才是真正做創新藥的戰略。

兢兢業業，中國人做人做事做藥向來都是如此。

最后，創新不止。