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杰克說藥丨致癌的基因(2):染色體,新世界的大門
發布時間: 2024-02-06     來源: 同寫意

杰克說藥是著名藥史專家Jie Jack Li(李杰)教授專為同寫意打造的藥林外史精品專欄,將講述一個個藥物發現背后的故事。李杰教授現為勤浩醫藥首席科學官,先后出版了30本有機和藥物化學方面的書籍以及藥物發現史,其中10本與諾獎得主E. J. Corey合作完成。其 Blockbuster Drugs 一書獲 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 獎,并被翻譯成中文出版,深受歡迎。

書接上回。孟德爾定律經受住時間的考驗,最終進入主流科學界。而遺傳學的版圖,在另一位科學家那里得到補全,他就是托馬·亨特·摩根(Thomas Hunt Morgan)。

有意思的是,摩根最開始并非孟德爾的“信徒”。在接受孟德爾定律的同代人中,他是較晚的那一批。不過,正是他在孟德爾的豌豆基礎上,將遺傳學向前推進一大步。在對黑腹果蠅遺傳突變的研究中,摩根首次確認染色體是基因的載體,這項成就令他獲1933年諾貝爾獎。

但在講述摩根的故事之前,讓我們將視線轉向更早的階段,關注諸如顯微鏡、合成染料等看似沒什么聯系的東西。

事實證明,科學就是這樣,在草蛇灰線中,一個新世界的大門正在被打開。

 

顯微鏡從誕生之日起,就一直是生物和醫學研究中不可多得的科學儀器。

1665年,英國博物學家羅伯特·胡克(Robert Hooke)使用原始顯微鏡觀察到了活細胞。隨著顯微鏡放大能力的不斷提高,科學家們能看到越來越清晰的微觀圖像,包括那些具有生物學意義的物體。

同樣在英國,1856年,18歲的倫敦學生威廉·珀金(William Perkin)合成了紫色染料“淡紫”,許多其他合成染料也緊隨其后出現。它們與天然染料一起令細胞染色,幫助顯微鏡獲得更清晰的圖像。

通過對細胞的顯微觀察,人們詳細了解細胞分裂和細胞核中容易染色的小體的行為。大約在1887年,人們觀察到,細胞分裂過程中細胞核內發生了“線”的分離和復制。1888年,德國解剖學家海因里希·瓦爾德耶(Heinrich Waldeyer)將之描述為細胞線染色體,希臘語的字面意思是“彩色體”,因為其非常容易染色。

顯微鏡下,染色體在細胞分裂過程中會加倍。這種特質非常誘人,為當時尚未破譯的遺傳學提供了線索。

美國科學家內蒂·M.史蒂文斯(Nettie M. Stevens)是第一個發現性染色體的人。

史蒂文斯出生于佛蒙特州的卡文迪什,1899年在斯坦福大學獲得碩士學位,之后在費城附近新成立的布林莫爾女子學院攻讀博士學位,該學院是生物學領域的強校,有兩位美國著名生物學家埃德蒙·B.威爾遜(Edmond B. Wilson)和托馬·亨特·摩根(Thomas Hunt Morgan)任教。史蒂文斯成了摩根的學生,后來又成了他的同事。

1903年獲得博士學位后,史蒂文斯前往德國,與著名胚胎學家西奧多·H.博韋里(Theodor H. Boveri)合作,博韋里證明染色體在細胞分裂過程中的行為可以作為孟德爾遺傳的基礎。次年發表的博韋里-薩頓染色體理論,是20世紀初最引人注目的思想之一。

博韋里還確定了每種生物的染色體對數是固定的。他發現蛔蟲有4對染色體,貓有16對,番茄有24對。基于先見之明,博韋里提出腫瘤(癌癥)細胞是由于染色體失衡而從正常細胞中產生的,揭示了腫瘤發生的原理。

1955年,科學界證實人類細胞核由46條染色體組成。這一年,印度尼西亞華裔科學家蔣有興(Joe Hin Tijo)在瑞典隆德巧妙地完成了這一精確記錄——人類精子的頭部主要由23條染色體組成,卵子提供另外23條染色體。蔣有興使用秋水仙堿冷凍正在分裂中的細胞,這種技術是他的同事阿爾伯特·萊文(Albert Levan)于1938年發明的,目的是用秋水仙堿阻止有絲分裂。

已知有幾種疾病是染色體異常導致的,包括鐮狀細胞性貧血、唐氏綜合癥和慢性骨髓性白血病。

主要歸功于萊納斯·鮑林(Linus Pauling)的研究,1949年,人們發現鐮狀細胞性貧血是由于11號染色體上血紅蛋白beta鏈基因的一個單核苷酸突變引起的。另一方面,1959年發現的發育障礙唐氏綜合癥,與21號染色體的額外拷貝有關。

1960年,費城的兩位科學家戴維·亨格福德(David Hungerford)和彼得·諾威爾(Peter Nowell)從慢性骨髓性白血病患者身上,發現了一條異常染色體。他們將這種染色體命名為費城染色體,即異常小的22號染色體,它是由9號染色體和22號染色體之間的遺傳物質互換(互易位)突變造成的。這是癌癥可能由基因變化引起的第一個證據。

費城染色體是慢性髓性白血病的病因。伯基特淋巴瘤也是染色體易位的結果——有一條異常的14號染色體,由8號染色體和14號染色體之間的相互易位,激活了MYC致癌基因。

早在1905年,史蒂文斯就出版了由兩部分組成的《精子形成研究》一書。她報告說,她在黃粉蟲體內發現了一對不等的染色體,而且活細胞中,兩性染色體的數量和大小并不相同。

重要的是,她進一步證明,小染色體(Y)只存在于雄性中,而較大的染色體(X)則存在于雌性中。史蒂文斯隨后通過仔細的細胞學檢查證明,在包括蟋蟀和巴豆蟲在內的數十種昆蟲里,Y 染色體的遺傳與雄性發育有關。

如今人們已經知道,XY染色體會導致雄性發育,而XX染色體則會導致雌性發育。此外,Y染色體總是顯性的,而X染色體總是隱性的。

威爾遜幾乎在同一時間得出同樣的染色體性別決定論。摩根直到1910年才接受染色體理論,當時,史蒂文斯的作品已經發表了幾年。

然而,摩根也做出了重大貢獻。1933年,他因“發現染色體在遺傳中的作用”而獲得諾貝爾獎。

摩根于1866年出生于肯塔基州列克星敦。在約翰斯·霍普金斯大學獲得博士學位后,他師從美國生物學奠基人之一威廉·布魯克斯(William K. Brooks),隨后在布林莫爾大學、哥倫比亞大學和加州理工學院擔任教授。

1909年左右,摩根在哥倫比亞大學學習期間,為了節省實驗室空間,他利用果蠅研究遺傳學。當時,他的實驗室主要被活體小鼠、大鼠、海星、雞和鴿子占據。

黑腹果蠅是研究遺傳學的良好動物模型,因為它們只含有4對大染色體,即使用普通顯微鏡也能方便觀察。此外,黑腹果蠅的生命周期只有14天,一年四季都易于繁殖,每年能產生30代。摩根還希望,這種果蠅在短時間內繁殖許多代,從而發生變異。一個基因發生罕見的突變,可以產生一種用腿代替觸角的果蠅。

摩根起初對孟德爾定律持懷疑態度,但通過對果蠅的研究,他很快相信了孟德爾定律的真實性。隨后,他成為孟德爾遺傳定律和染色體遺傳理論的堅定支持者。摩根在1910年的一篇論文中指出,經典的孟德爾遺傳規律無法解釋白眼果蠅的罕見突變。事實上,變異的白眼品種只出現在雄性果蠅身上。

通過對果蠅的廣泛研究,摩根提出了染色體中基因線性排列的理論:即基因按確定的線性順序排列,并占據染色體中的特定位置。他用串珠來比喻他的線性排列理論,即染色體是線,基因是珠。他還發現了染色體的連接和交叉。

令人印象深刻的是,摩根與他的研究生一起,首次構建了果蠅的線性染色體圖譜,用基因單位來解釋性狀。

1915年,摩根出版了主要的概念性著作《孟德爾遺傳機制》,將染色體理論與孟德爾的原理緊密聯系在一起。摩根在建立遺傳學領域中發揮了關鍵作用,因此被稱為“現代遺傳學之父”,并獲得1933年諾貝爾獎。

1928年,摩根的學生赫爾曼·穆勒(Hermann J. Muller)發現,X射線對果蠅基因具有破壞能力。他是第一個證明致癌物質(X射線)也是誘變劑的人。1946年,穆勒也成為諾貝爾獎得主。 

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