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南京維立志博生物科技有限公司LBL-019、LBL-034臨床前研究數(shù)據(jù)相繼亮相國際頂級(jí)學(xué)術(shù)盛會(huì)，創(chuàng)新成果獲國際認(rèn)可。

高度差異化靶向GPRC5D！維立志博LBL-034臨床前研究成果將于美國血液學(xué)會(huì)65屆年會(huì)公布

維立志博抗TNFR2激動(dòng)型單抗LBL-019亮相癌癥免疫治療國際盛會(huì)SITC

我們有幸邀請(qǐng)到維立志博創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)、CEO康小強(qiáng)博士進(jìn)行深度專訪。

在本次專訪中，康小強(qiáng)博士對(duì)腫瘤免疫治療的機(jī)制、臨床療效和挑戰(zhàn)，以及國內(nèi)雙抗研發(fā)格局分享了獨(dú)到見解。
通過了解他們的經(jīng)驗(yàn)和成功之道，我們希望能夠?yàn)槠渌麆?chuàng)新藥企業(yè)提供借鑒和啟示，推動(dòng)中國創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)的持續(xù)發(fā)展和國際化進(jìn)程。

Q：新一代腫瘤免疫療法包括第二代檢查點(diǎn)抑制劑，以及能與多種新出現(xiàn)的免疫靶點(diǎn)相互作用的藥物成為了各大藥企戰(zhàn)略布局焦點(diǎn)，針對(duì)Tim-3、LAG-3、CD47等新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)的藥物開發(fā)也在持續(xù)進(jìn)行中，新一代腫瘤免疫治療的療效如何？

康博：第二代腫瘤免疫檢查點(diǎn)從最早的CTLA 4到現(xiàn)在已經(jīng)有十幾年的開發(fā)歷史了，整體來說療效上有一定的差別，可以分為好、中、差三檔。

臨床療效好的像已經(jīng)獲批的CTLA4、LAG3，這兩個(gè)和PD-1連用的效果還是不錯(cuò)的，比如CTLA4在黑色素瘤、肺癌、肝癌等適應(yīng)癥上也獲批了，雖然沒有PD-1的效果好，但是可以增強(qiáng)PD-1抗體的療效。但是它們主要的挑戰(zhàn)是毒副作用太大，幾乎有一半的病人經(jīng)過CTLA4單抗治療后，需要住院治療相對(duì)應(yīng)的副作用。LAG3去年獲批上市，第一個(gè)適應(yīng)癥也是黑色素瘤，它和PD-1連用，增強(qiáng)了PD-1抗體的抗腫瘤效果，PFS也增加了一倍，從4.6個(gè)月增加到10.2個(gè)月。維立志博研發(fā)的LAG3抗體聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期黑色素瘤的臨床研究也展現(xiàn)出了令人鼓舞的有效性信號(hào)和安全性優(yōu)勢(shì)，研究結(jié)果已經(jīng)在2023年ASCO會(huì)議期間公布。所以說這兩個(gè)第二代免疫檢查點(diǎn)抗體的效果應(yīng)該是算相對(duì)較好的。

臨床效果處于中等水平的，比如CD47、TGF-β等免疫檢查點(diǎn)，雖然還沒有獲批，但是有些臨床實(shí)驗(yàn)展示了一定的療效，也有一些臨床試驗(yàn)沒有展示疊加的效果。TGF-β在小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌臨床3期都失敗了；CD47每個(gè)公司做出來的實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異還是很大的。但是也不能把兩個(gè)靶點(diǎn)的抗體完全否定，臨床實(shí)驗(yàn)還是要繼續(xù)進(jìn)行。

臨床效果比較差的是像ICOS激動(dòng)劑的單抗，單藥用起來沒有看到效果，和PD-1連用，也沒有增強(qiáng)PD-1抗體的療效。激動(dòng)型免疫檢查點(diǎn)，以雙抗的形式有條件的激活，可以更好的發(fā)揮它的效用。

維立志博在這方面做得還是不錯(cuò)的，我們有PD-L1/4-1BB雙特異抗體，通過阻斷PD-1/PD-L1免疫抑制通路并條件性激活4-1BB激動(dòng)型的靶點(diǎn)。

Q：新一代腫瘤免疫治療在研發(fā)過程中存在著哪些挑戰(zhàn)？

康博：首先，是選擇病人的問題。因?yàn)槲覀兊倪@個(gè)PD-1抗體在治療某些瘤種，比如說黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌上的效果還是比較明顯的，在PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌應(yīng)答率超過50%。但是在某些瘤種像胃腸道的腫瘤上，應(yīng)答率比較低，只有15%左右，它和PD-L1的表達(dá)、以及TMB、MSI-H等因素都是有一定關(guān)系的。

其次，關(guān)于Biomarker的問題。PD-1抗體還是有可選擇的biomarker，但是我們其他的靶點(diǎn)確實(shí)沒有很明顯的biomarker,特別是雙抗的biomarker并不多。只有通過對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)尋找合適的病人，才能提高抗體臨床試驗(yàn)中病人的應(yīng)答率，加速免疫治療抗體獲批。所以說有一個(gè)Biomarker,找到一個(gè)合適的人群，這個(gè)是非常重要的。

此外，還有耐藥的問題。一旦出現(xiàn)PD-1耐藥，治療將變得更加棘手。我們需要找到一個(gè)合適的combo，或者合適的免疫檢查點(diǎn)，對(duì)PD-1耐藥的病人也能夠發(fā)揮作用，進(jìn)一步提升免疫治療的有效率這是比較大的一個(gè)挑戰(zhàn),也是未來積極探索的方向。

Q：癌癥和自身免疫性疾病領(lǐng)域目前仍存在重大的未滿足臨床需求。以單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)為代表的新一代免疫療法如何擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，在更多的實(shí)體瘤治療上有立項(xiàng)和布局，使其在全人群中獲益？

康博：腫瘤免疫治療和自免其實(shí)是非常相關(guān)的，一個(gè)是激活免疫系統(tǒng)，另一個(gè)是抑制免疫系統(tǒng)。同一個(gè)靶點(diǎn)的話，都可以來應(yīng)用，就是說來激活或者抑制這個(gè)靶點(diǎn)，都可以在臨床上用于腫瘤治療，或者用于自免性疾病。比如說在自免性疾病治療上， CD40L和OX40抗體都在臨床上展示了非常明顯的效果，比如說CD40L 抗體用于特異性皮炎臨床效果都是不錯(cuò)的。所以，我覺得這是一個(gè)硬幣的兩面，可以充分地去利用，使這個(gè)靶點(diǎn)能夠有更廣泛的應(yīng)用。

在實(shí)體瘤上面，抗體偶聯(lián)ADC現(xiàn)在的效果比較明顯，而CD3雙抗的效果一直不是很明顯。現(xiàn)在有了一些突破，比如說DLL3/CD3和MUC16/CD3的雙抗看到了比較顯著的臨床效果。我認(rèn)為CD3雙抗經(jīng)過改進(jìn)模板、經(jīng)過靶點(diǎn)的選擇，在實(shí)體瘤上會(huì)有比較廣泛的前景。

在血液瘤上CD3雙抗效果還是非常明顯的，現(xiàn)在在血液瘤上，CD20/CD3, BCMA/CD3，GPRC5D/CD3等用于血液瘤的雙抗都已經(jīng)獲批。在安全性上，比如說CRS發(fā)生率還是比較高的，未來可以進(jìn)一步地改進(jìn)這個(gè)模板，增強(qiáng)它的安全性。

免疫細(xì)胞的利用上，現(xiàn)在大多數(shù)情況下還是用T細(xì)胞，比如說CD3的雙抗用于殺傷腫瘤，腫瘤里面其他免疫細(xì)胞還是比較多的，還沒有充分利用的比如說NK細(xì)胞、Macrophages（巨噬細(xì)胞），巨噬細(xì)胞我們只有CD47看到了一些臨床效果，我覺得利用更廣泛的免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤，我們是可以去做的。

新的靶點(diǎn)也是可以去探索的，以ADC為例,ADC前十年的失敗率是非常高的，除了現(xiàn)在這個(gè)DS-8201，其實(shí)以前的老靶點(diǎn)都可以再回過去看一下為什么失敗，這些都是有價(jià)值的，所以說新的靶點(diǎn)還是有很廣泛的應(yīng)用前景的。

現(xiàn)在的單抗、雙抗或者ADC，都是利用腫瘤細(xì)胞表面的TA抗原用于靶點(diǎn)，其實(shí)這些靶點(diǎn)在正常細(xì)胞上都有表達(dá)，只是有一個(gè)差異性表達(dá)的問題,就是說它在腫瘤里面表達(dá)比較高，另外腫瘤會(huì)產(chǎn)生一些新的抗原，這些新的抗原大多數(shù)是在細(xì)胞內(nèi)，它通過MHC來表達(dá)的細(xì)胞的表面，其實(shí)細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)也是非常廣泛的選擇，它的特異性是更強(qiáng)的，現(xiàn)在只有一款TCR /CD3雙抗獲批，但是我認(rèn)為以后還是有很廣的應(yīng)用。

最后，關(guān)于適應(yīng)癥的臨床上的創(chuàng)新，我覺得這個(gè)是我們中國的一個(gè)優(yōu)勢(shì)，國內(nèi)臨床做得比較快、效率也比較高，CDE在這方面也是比較鼓勵(lì)的，就是在臨床上多做一些創(chuàng)新，不斷提高療效、擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。

Q：在腫瘤微環(huán)境中，存在免疫抑致性的因素，雙抗和PD-1以及其他一些因子的結(jié)合，對(duì)解決T細(xì)胞問題和腫瘤微環(huán)境問題會(huì)起到怎樣的作用？

康博：這個(gè)問題是比較復(fù)雜的，從科學(xué)上來說，有很多腫瘤微環(huán)境，以及很多抑制性的因子，比如說IL-10，TGF-β,IDO、VEGFa等等，這些抑制性的因素都在腫瘤的微環(huán)境里面起到一個(gè)抑制腫瘤免疫的作用。但是目前從臨床效果來看，這些雙抗也好，單抗和PD-1結(jié)合也好，臨床前動(dòng)物藥效都非常好，臨床上看不出明顯的效果。

第一，需要長(zhǎng)期的科學(xué)性探索，因?yàn)槟[瘤不是一天長(zhǎng)起來的，每個(gè)個(gè)體的差異化非常大，我們需要更精準(zhǔn)的找出每個(gè)個(gè)體的抑制性的因素。現(xiàn)在廣譜性的應(yīng)用PD-1和其他因子的抑制劑來應(yīng)用的效果是不理想的，所以我個(gè)人認(rèn)為還是要有一個(gè)biomarker比較特異性的來抑制這個(gè)因子。

第二，很難讓一個(gè)因子起到很明顯的作用，還是需要一個(gè)combo的作用，比如說抑制幾個(gè)因子在一起，像TGF-β、IL-10同時(shí)來抑制的效果可能會(huì)好一些，所以說目前科學(xué)上是成立的，臨床前的藥效是都是不錯(cuò)的，在臨床上效果不是特別的理想，這個(gè)還需要很多工作來做。

Q：維立志博打造的CD3 Engager和4-1BB Engager兩個(gè)雙抗平臺(tái)有何差異化技術(shù)優(yōu)勢(shì)？

康博：這個(gè)是由科學(xué)依據(jù)來決定的，比如說T細(xì)胞的充分活化需要兩種刺激信號(hào)的協(xié)同作用，包括作用于CD3/TCR復(fù)合物的第一刺激信號(hào)，以及作用于CD28或4-1BB等受體的共刺激信號(hào)。CD3雙抗激活TCR，相當(dāng)于T細(xì)胞的第一信號(hào)，使T細(xì)胞直接殺傷腫瘤。4-1BB激活4-1BB這類第二信號(hào)，間接刺激T細(xì)胞增殖，分泌細(xì)胞因子，間接殺傷腫瘤。我們現(xiàn)在有PD-L1 /4-1BB，同時(shí)也有GPRC5D/CD3、MUC16/CD3 ,這兩個(gè)抗體從科學(xué)上能夠合理的結(jié)合，達(dá)到更強(qiáng)的激活T細(xì)胞的作用，所以我覺得這兩個(gè)平臺(tái)是互補(bǔ)的。

Q：國內(nèi)公司是雙抗研發(fā)的主力軍，全球有近一半的項(xiàng)目由國內(nèi)公司開發(fā)。您對(duì)雙抗未來的突破方向和應(yīng)用前景怎么看？

康博：我個(gè)人來說還是非常看好國內(nèi)雙抗的發(fā)展，因?yàn)殡p抗的應(yīng)用前景非常的廣泛。

一方面，未來會(huì)有越來越多的CD3雙抗獲批上市。因?yàn)榻?jīng)過多年的研發(fā)，血液瘤上的靶點(diǎn)已經(jīng)比較明確，它和CAR-T機(jī)制非常的類似，已經(jīng)有幾款CD3雙抗在血液瘤上的應(yīng)用獲批了。

另一方面，未來在實(shí)體瘤治療上，雙抗會(huì)得到更多的突破，特別是CD3的雙抗。因?yàn)楝F(xiàn)在DLL3/CD3雙抗在小細(xì)胞肺癌、MUC16/CD3雙抗在卵巢癌上面都看到了非常明顯的效果，劑量上去了，效果也就出來了。

最后，未來基于雙抗的聯(lián)合治療也會(huì)是一種趨勢(shì)，包括雙抗與單抗（如PD-1單抗）、雙抗與雙抗（如CD3雙抗聯(lián)合4-1BB雙抗；CD3雙抗聯(lián)合CD3雙抗），以及雙抗與ADC的聯(lián)合等。因?yàn)椴荒苤竿粋€(gè)單抗、一個(gè)雙抗解決實(shí)體瘤的問題，這對(duì)于單一的藥物來說是非常困難的，而聯(lián)合的應(yīng)用會(huì)有更強(qiáng)的效果和更廣泛的應(yīng)用，預(yù)計(jì)3-5年內(nèi)就會(huì)實(shí)現(xiàn)重要的突破。