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新藥的研究開發(fā)是一項投資較大、周期較長、風險較高、回報也較大的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，在新藥研發(fā)過程中雜質(zhì)控制應該注意哪些問題，來看看大咖的總結(jié)吧。

概 述

CH Q7將原料藥的起始物料定義為一種原料、中間體或原料藥,或者以主要結(jié)構(gòu)單元的形式被結(jié)合進原料藥結(jié)構(gòu)中。國內(nèi)將起始物料定義為:是構(gòu)成原料藥分子部分結(jié)構(gòu)的化合物,能穩(wěn)定、批量生產(chǎn)且質(zhì)量可控。起始物料的質(zhì)量控制在原料藥注冊技術(shù)要求中一直有著舉足輕重的地位,各藥審監(jiān)督機構(gòu)紛紛出臺相關(guān)的技術(shù)要求文件,本文就起始物料的質(zhì)量控制策略進行拋磚引玉,以期對大家起始物料的質(zhì)量控制策略的制定起到一定的幫助。

在原料藥制備工藝研究的過程中,起始原料和溶劑的質(zhì)量是原料藥制備研究工作的基礎(chǔ),直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定,可為質(zhì)量研究提供有關(guān)的雜質(zhì)信息,也涉及到工業(yè)生產(chǎn)中的勞動保護和安全生產(chǎn)問題。要求起始原料應質(zhì)量穩(wěn)定、可控,應有來源、標準和供貨商的檢驗報告,必要時應根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標準。因此需要對起始物料進行一定控制,其內(nèi)控的基本原則為:不影響API的質(zhì)量即能夠得合格的API。

對名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)的描述

申報資料3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制中的工藝流程圖中明確要求需要提供起始物料的分子式、分子量、化學結(jié)構(gòu)式。理化性質(zhì)信息一般包括:性狀(如外觀、顏色、物理狀態(tài));熔點或沸點;比旋度,溶解性,吸濕性,溶液pH, 分配系數(shù),解離常數(shù)等,起始物料的理化性質(zhì)的研究是為合成工藝路線和API的質(zhì)量服務(wù)的,如其理化性質(zhì)不影響合作工藝路線和API的質(zhì)量,同時因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要,應對起始物料的結(jié)構(gòu)進行確證,故在制定起始物料質(zhì)量控制時僅需制定性狀和鑒別項即可,否則需要根據(jù)相關(guān)工藝對其理化性質(zhì)進行適當?shù)难芯俊?/p>

制備工藝

申報資料3.2.S.2.3物料控制中明確規(guī)定必須提供起始物料的來源,對于關(guān)鍵的起始原料,尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。由于制備原料藥所用的起始原料可能存在著某些雜質(zhì),若在反應過程中無法將其去除或者參與了反應,對終產(chǎn)品的質(zhì)量將造成一定的影響,而起始物料的制備工藝是制定和推斷其雜質(zhì)譜的重要基礎(chǔ),因此在進行關(guān)鍵起始物料質(zhì)量控制時應得到其制備工藝。

定量或定性的描述

《化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)》中規(guī)定對于外購的起始原料,應根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導原則、技術(shù)要求對雜質(zhì)進行全面的分析和控制,明確可能對后續(xù)反應影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)(如,無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)、有機溶劑等),在此基礎(chǔ)上采用適當?shù)?必要時經(jīng)規(guī)范驗證的)分析方法進行控制,根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的內(nèi)控標準。結(jié)合原料藥的制備工藝要求起始原料生產(chǎn)商提供制備工藝和控制標準制定起始原料藥的內(nèi)控標準,說明內(nèi)控標準(尤其是雜質(zhì)限度與含量)的制定依據(jù)。

含量的控制

根據(jù)起始物料對工藝的影響程度,以及后續(xù)對終產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響,同時需要考慮起始物料批間差異,是否對工藝造成影響等因素,單純的面積歸一的純度已無法滿足質(zhì)量控制的要求,需要對其含量進行必要的控制。比如某起始物料純度在99.5%以上,但是其無法體現(xiàn)其中含有的無機鹽等物質(zhì),而大量無機鹽的存在將直接對合成工藝路線造成影響。

雜質(zhì)的控制

任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體,必要時應進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法。藥品中的雜質(zhì)按其理化性質(zhì)一般分為三類:有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)及殘留溶劑。

(1)有機雜質(zhì)

有機雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等,可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系,故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。基于安全性和生產(chǎn)實際情況兩方面的考慮,因此,允許含一定量無害或低毒的共存物,但對有毒雜質(zhì)則應嚴格控制。其控制的原則為:起始物料的化合物不應成為原料藥雜質(zhì)的重要來源即起始物料、起始物料中所含的雜質(zhì)以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1%。但并不代表起始物料中各雜質(zhì)必須控制在0.1%以下,如果某雜質(zhì)可以在反應過程中被消除或有充足的理由證明其通過反應最終生成API,其的存在并不影響API的質(zhì)量,其限度是可以適當放寬的,其放寬程度根據(jù)合成工藝要求而定。當雜質(zhì)有特殊的藥理活性或毒性時,分析方法的定量限及檢出限應與該雜質(zhì)的控制限度相適應。設(shè)定的雜質(zhì)限度不能高于安全性數(shù)據(jù)所能支持的水平,同時也要與生產(chǎn)的可行性及分析能力相一致。毒性雜質(zhì)的確認主要依據(jù)安全性試驗資料或文獻資料。

(2)無機雜質(zhì)

無機雜質(zhì)是指在生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì),這些雜質(zhì)通常是已知的,主要包括:反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。對于起始物料中的無機雜質(zhì)一般沒有必要控制,畢竟反應試劑里面也會有,況且還有后處理。除非特殊情況下,某些無機雜質(zhì)影響合成反應,或者后面難以去除,則需要在起始物料中加以控制。

(3)殘留溶劑

殘留溶劑是指在生產(chǎn)過程中所使用的有機溶劑。對起始物料中使用的一類和二類溶劑根據(jù)起始物料的工藝路線、原料藥的工藝路線、溶劑限度等實際情況分步制定控制策略;對于三類溶劑根據(jù)《化學藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導原則》的建議可不予研究;對于尚無足夠毒性資料的溶劑可根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點,必要時進行殘留量研究。

若需采用起始原料進行特殊反應,對其質(zhì)量應有特別要求。對于必須在干燥條件下進行的反應,需要對起始原料或試劑中的水分含量進行嚴格的要求和控制;若起始原料為手性化合物,需要對對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度有一定的要求。

其 他

對于不符合內(nèi)控標準的起始原料,應對其精制方法進行研究,以利于對工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進行控制。