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近期，創(chuàng)新藥新銳公司先博生物迎來諸多進(jìn)展：今年3月，該公司宣布完成2億元人民幣A+輪融資；今年2月，先博生物首個通用型CAR-NK療法用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)申請在中國獲批；今年1月，該公司自主研發(fā)的靶向多個腫瘤抗原、同時分泌表達(dá)三抗分子的雙靶CAR-T細(xì)胞療法SNC109注射液獲得美國FDA授予的孤兒藥資格，用于治療惡性膠質(zhì)瘤，而該藥用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床申請也于去年12月剛獲得中國NMPA批準(zhǔn)。這一系列進(jìn)展也引起了業(yè)界對這家細(xì)胞療法領(lǐng)域新銳公司的關(guān)注。

先博生物成立于2019年，專注于細(xì)胞治療領(lǐng)域，其目前的研發(fā)領(lǐng)域涵蓋CAR-NK細(xì)胞療法、多靶向CAR-T細(xì)胞療法，以及通過合作布局基于環(huán)狀mRNA以及定向遞送平臺的下一代通用型體內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品。

細(xì)胞療法無疑是當(dāng)下最受關(guān)注的新藥研發(fā)形式之一。那么，先博生物的研發(fā)管線有何特點(diǎn)和優(yōu)勢？有望解決當(dāng)下疾病治療的哪些挑戰(zhàn)？該公司又如何看待細(xì)胞療法未來的潛力和機(jī)會？帶著這些問題，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)采訪了先博生物首席執(zhí)行官（CEO）曹卓曉博士。曹卓曉博士曾負(fù)責(zé)和參與近40個不同類型藥物形式的開發(fā)，擁有豐富的創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：在先博生物聚焦的腫瘤領(lǐng)域，當(dāng)前治療方式或臨床解決方案還面臨哪些關(guān)鍵挑戰(zhàn)？

曹卓曉博士：腫瘤大體可分成血液瘤、實(shí)體瘤兩類。其中，血液瘤領(lǐng)域近年來的進(jìn)展頗多，尤其是在細(xì)胞和基因療法（CGT）領(lǐng)域，臨床治療手段已經(jīng)較為豐富。這類患者面臨的一個主要挑戰(zhàn)是復(fù)發(fā)風(fēng)險，尤其是末線治療的患者通常需要新的方式延長生存期。相比于血液瘤領(lǐng)域，實(shí)體瘤領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)在于近些年的突破仍然較少，除了抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域進(jìn)展較快以外，其它新藥研發(fā)類型仍然只限定在某些特定的適應(yīng)癥上，還有很多適應(yīng)癥面臨無有效藥物的窘境，存在巨大的臨床未被滿足需求。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：先博生物的技術(shù)和產(chǎn)品管線有何優(yōu)勢？它們有望解決目前疾病治療中的哪些難題？

曹卓曉博士：先博生物研究的一個方向是通用型細(xì)胞治療藥物。自體CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)無疑給患者帶來了新的希望，但極高的成本也限制了其大范圍臨床應(yīng)用。我認(rèn)為研發(fā)通用型細(xì)胞治療藥物一定是未來的趨勢，也是使細(xì)胞療法造福更多患者的必經(jīng)之路。在通用型細(xì)胞療法的開發(fā)上，先博生物選擇了CAR-NK療法，這類療法不僅有望即時可用，還疊加了NK細(xì)胞突出的安全性優(yōu)勢。

先博生物的首個CAR-NK產(chǎn)品管線SNC103已經(jīng)在中國獲得多個IND批件，分別針對大B細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。不同于腫瘤患者，自免疾病患者的治療選擇更多，所以他們對于一款創(chuàng)新療法的成本、安全性要求會更高。相較于自體CAR-T產(chǎn)品，通用型安全性更高的CAR-NK產(chǎn)品會更受到自免疾病患者的青睞，也會打開更廣泛的市場。此外，針對更有挑戰(zhàn)性的實(shí)體瘤領(lǐng)域，我們也在積極探索CAR-NK療法聯(lián)用靶向療法等方案，希望未來在實(shí)體瘤適應(yīng)癥上也取得突破。

我們的另一個研究方向是自體細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。早前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了首款腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法用于治療黑色素瘤，但細(xì)胞療法還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未在實(shí)體瘤領(lǐng)域取得大范圍的突破。在這方面，我們選擇的是臨床需求較大、研發(fā)難度也較大的適應(yīng)癥，比如腦膠質(zhì)瘤，該領(lǐng)域在過去二十年都很少有新藥獲批，目前的臨床治療手段依然很有限。

在產(chǎn)品管線拓展上，先博生物的標(biāo)準(zhǔn)是從產(chǎn)品設(shè)計端就明確產(chǎn)品差異化，希望差異化產(chǎn)品最終體現(xiàn)在臨床療效的提升方面。比如我們正在研發(fā)的多靶向CAR-T細(xì)胞療法SNC109注射液，這款CAR-T細(xì)胞表面攜帶兩個CAR分子，分別靶向在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)的IL13Rα2和HER2，同時該療法還可以分泌靶向EGFR和EGFRvIII的雙特異性抗體（BiTE），能夠同時激活CAR陽性和CAR陰性T細(xì)胞來發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞作用。也就是說，我們針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這一瘤種的特點(diǎn)進(jìn)行獨(dú)特的4靶向設(shè)計，使得該產(chǎn)品擁有差異化優(yōu)勢。

自主開發(fā)的同時，先博生物也在通過合作布局下一代通用型體內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品。2023年1月，先博生物已經(jīng)和Orna Therapeutics（簡稱Orna公司）達(dá)成合作，旨在利用突破性環(huán)狀mRNA技術(shù)（oRNA）開發(fā)的體內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品。環(huán)狀RNA具有比線狀mRNA更佳的穩(wěn)定性優(yōu)勢，通過在免疫細(xì)胞中引入可表達(dá)CAR的環(huán)狀RNA，可以在人體內(nèi)直接生成CAR免疫細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。這樣的創(chuàng)新技術(shù)可以避免從患者或者健康供者體內(nèi)分離細(xì)胞、在體外進(jìn)行工程化改造的繁瑣過程，提高CAR-T細(xì)胞療法對患者的可及性和進(jìn)一步降低成本，很有希望成為下一代通用型細(xì)胞治療的新藥物形式。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：要實(shí)現(xiàn)先博生物在研產(chǎn)品的全部潛力，還有哪些關(guān)鍵挑戰(zhàn)？以及有哪些潛在的解決方案？

曹卓曉博士：先博生物瞄準(zhǔn)的是國際范圍內(nèi)前沿創(chuàng)新的項(xiàng)目，這類項(xiàng)目往往缺少前序經(jīng)驗(yàn)的參照，每一步都需要摸索和嘗試，從研發(fā)到工藝開發(fā)，生產(chǎn)每前進(jìn)一步都充滿挑戰(zhàn)。我們目前兩款產(chǎn)品已經(jīng)推進(jìn)至1期臨床研究階段，當(dāng)下亟需思考并解決的挑戰(zhàn)就是在臨床階段最終確定最佳的臨床給藥方案。每個產(chǎn)品都有自身的特點(diǎn)，在臨床端也不能照搬同類藥物的臨床方案設(shè)計，需要基于自身產(chǎn)品的設(shè)計特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)去摸索，并逐漸明確臨床使用策略以及響應(yīng)更佳的患者群體等等。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：未來幾年，預(yù)期先博生物在研發(fā)管線方面有望迎來哪些里程碑進(jìn)展？

曹卓曉博士：短期來看有幾點(diǎn)：首先是先博生物CAR-NK產(chǎn)品管線SNC103、雙CAR-T細(xì)胞療法SNC109的多個1期臨床研究項(xiàng)目完成，進(jìn)入關(guān)鍵臨床研究階段；其次是我們與Orna公司合作的原位嵌合抗原受體（isCAR）T細(xì)胞技術(shù)項(xiàng)目ORN-101進(jìn)入研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）或1期臨床研究階段。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：您如何看待當(dāng)前生物醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新趨勢？創(chuàng)新機(jī)會在哪里？您對未來幾年的預(yù)判是怎樣的？

曹卓曉博士：作為創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的一員，我的直觀感受是近年來的技術(shù)迭代越來越快，各種新的藥物類型不斷涌現(xiàn)，創(chuàng)新的周期越來越短。這對我們新藥研發(fā)工作者來說無疑令人振奮。新的技術(shù)和產(chǎn)品均或多或少解決了已有產(chǎn)品的瓶頸和問題，使我們能從新技術(shù)中找到下一個能夠突破的方向，而最終受益的是患者群體。在這樣“百花齊放”的背景下，我認(rèn)為創(chuàng)新的趨勢和機(jī)會在于一家公司的技術(shù)積累是否足夠強(qiáng)，是否有能力解決現(xiàn)有療法的挑戰(zhàn)，并最終在臨床治療中轉(zhuǎn)化成患者的獲益。另外我也看好新技術(shù)、新產(chǎn)品與臨床已有產(chǎn)品的聯(lián)用或組合。

此外，定向遞送技術(shù)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域非常重要，目前有很多不同的技術(shù)形式最終都是希望最大程度實(shí)現(xiàn)定向遞送，更好地提升藥物藥效，同時降低安全性風(fēng)險。具體到細(xì)胞治療領(lǐng)域，我還是比較看好我們與合作伙伴Orna公司正在開發(fā)的PanCAR技術(shù)。這種技術(shù)能夠在人體內(nèi)直接生成有治療效果的CAR免疫細(xì)胞，完全不需要任何體外制備的過程。而現(xiàn)有的細(xì)胞療法無論是自體還是通用，都需要進(jìn)行體外的一個制備，然后再回輸給患者，而且該類藥物不需要清淋的預(yù)處理，可以很好地避免清淋的預(yù)處理帶來的臨床風(fēng)險。因此我預(yù)計該技術(shù)一旦在臨床中取得驗(yàn)證，將會對傳統(tǒng)的細(xì)胞治療領(lǐng)域產(chǎn)生較強(qiáng)的沖擊。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：您如何看待合作在新藥研發(fā)中的作用？具體到先博生物所在的細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域，您認(rèn)為需要怎樣的合作，以加速創(chuàng)新療法問世？

曹卓曉博士：新藥研發(fā)領(lǐng)域必然涉及各個層面、各種形式的合作。對于Biotech公司來說，我認(rèn)為合作的活躍度可以一定程度上代表該公司產(chǎn)品、技術(shù)或臨床開發(fā)方面存在的優(yōu)勢和價值，通過合作可以發(fā)揮合作方的各自優(yōu)勢，使得真正有價值的創(chuàng)新藥盡快推進(jìn)開發(fā)過程，最終更早惠及患者。

具體到細(xì)胞療法，這類療法又有一定的特殊性。這類療法的臨床開發(fā)難度、CMC風(fēng)險相較于大分子藥物、小分子藥物都更高，因此除了需要非常緊密的內(nèi)部合作，比如臨床需要與CMC高效、默契配合，還需要有效的外部合作，比如國際層面的臨床開發(fā)，以及產(chǎn)品的商業(yè)化開發(fā)等。

此外，我對合作的含義有更延展性的理解，比如與外部合作方進(jìn)行創(chuàng)新藥物的臨床前研究的探索、與臨床專家溝通討論創(chuàng)新藥的差異化臨床研究方案設(shè)計、甚至與監(jiān)管層面進(jìn)行更多溝通交流促進(jìn)對各類型創(chuàng)新藥的理解認(rèn)識的加深，這些廣義的合作都有可能加速有價值的創(chuàng)新藥的開發(fā)過程。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：如果我們在10年后再次相聚于此，您認(rèn)為細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域會有哪些變化？能否為我們描繪一幅10年后的相關(guān)場景？

曹卓曉博士：我認(rèn)為10年后，細(xì)胞療法應(yīng)該已經(jīng)在通用化、突破實(shí)體瘤適應(yīng)癥這兩方面都已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)，在腫瘤以外的適應(yīng)癥，比如自身免疫性疾病、慢性病甚至大健康領(lǐng)域也有可能獲得更大范圍的應(yīng)用。屆時，我相信細(xì)胞療法已經(jīng)不再是“小眾”的藥物形式，而是像如今的小分子、大分子藥物一樣成為重要的臨床用藥分支。對于先博生物而言，我期待屆時公司多款創(chuàng)新型細(xì)胞治療藥物獲批上市，真正造福患者。