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本期文章的問題共計13個，鑒于篇幅原因，只列了中文翻譯內容。點擊“閱讀原文”可以查看FDA網站原文。

1、許多領先的分析天平制造商在他們的天平中提供內置的“自動校準”功能。這種自動校準程序是否可以代替外部性能檢查？如果沒有，那么校準的時間表應該是什么？

天平的自動校準功能不能排除外部性能檢查(21 CFR 211.68)。對于內置自動校校器的天平，我們建議定期進行外部性能檢查，但與沒有此功能的天平相比，檢查頻率要低一些。性能檢查的頻率取決于天平的使用頻率以及工藝或分析步驟的關鍵性和容差。請注意，如果自動校準器的檢查發現問題，在兩次連續確認之間生產的所有批次的產品都將受到影響。此外，應定期確認自動校準器的校準-通常頻率為一年一次-使用國家標準與技術研究所(NIST)可追溯的標準或其他國家使用的NIST認可的標準。

2、是否有 CDER(藥物評估和研究中心)批準的藥品生產設備清單？

沒有。CGMP法規既不批準也不禁止用于藥品生產的特定設備(石棉和釋放纖維的過濾器除外，見21 CFR 211.72)。我們沒有維護批準設備的清單。制藥公司可以靈活地選擇最能滿足其特殊需求的設備，并且能夠滿足相關的CGMP要求。每個企業負責選擇其生產過程中使用的所有設備，以生產符合CGMP的優質產品。他們還負責為設備的運行選擇適當的預期用途，并可以自由修改標準設備設計，以適合他們的工藝，并與工藝中的產品兼容。

CGMP法規要求設備具有適當的設計，以方便其預期用途的操作以及清潔和維護(見21 CFR 211.63和211.67)，并且任何與組分、工藝物料或藥品接觸的設備表面不得具有反應性、添加劑性或吸附性，防止“改變藥品的安全性、特性、強度、質量或純度，超出官方或其他既定要求”(見21 CFR 211.65)。

3、在評價清潔效果時，總有機碳(TOC)是否可以作為檢測污染物殘留的一種可接受的方法？

是的。自從1993年出版了關于清潔驗證的檢查指南以來，已經發表了一些研究報告，以證明TOC在測量污染物殘留物方面是適當的。

TOC或TC可作為常規殘留物監測和清潔驗證的可接受方法。為了使TOC在功能上合適，首先應該確定大量的污染物質是有機的，并且含有在TOC測試條件下可以氧化的碳。這是一項重要的工作，因為使用TOC不能可靠地檢測某些有機化合物。

TOC可用于直接表面樣品測試和間接(漂洗水)樣品測試。在這兩種情況下，由于TOC不能識別或區分含有可氧化碳的不同化合物，因此任何檢測到的碳都應歸因于目標化合物，以便與確定的限值進行比較。因此，公司應盡可能限制本底碳(即來自被去除污染物以外的其他來源的碳)。確定的限度，或用于與標準進行對比的檢測到的殘留量，應根據目標材料的碳組成進行校正。對于任何清潔方法，都需要進行回收研究(21 CFR 211.160(b))。如果TOC樣品在分析前被長時間保存，公司應驗證樣品保存時間對準確性和定量限的影響。

4、一個公司發生多次培養基模擬灌裝失敗。他們使用經0.2微米除菌過濾器過濾制備的TSB(色氨酸大豆肉湯)進行培養基模擬灌裝。調查沒有發現任何明顯的原因。污染源可能是什么？

一個公司發生多次培養基模擬灌裝失敗。在隔離器中，培養基模擬灌裝模擬了實際生產過程中的灌裝過程。該公司使用來自商業來源的TSB(非無菌散裝粉末)，并通過0.2微米除菌過濾器過濾制備無菌溶液，已展開調查以追查污染源。使用傳統的微生物學技術，包括使用選擇性(如血瓊脂)和非選擇性(如TSB和胰蛋白酶大豆瓊脂)培養基以及在顯微鏡下檢查，分離或培養污染的微生物的調查沒有成功。通過16S rRNA基因序列分析，最終鑒定出該污染物為萊氏無膽甾原體（Acholeplasma laidlawii）。該公司隨后進行了研究，以確認在使用的TSB批次中存在萊氏無膽甾原體。因此，它不是來自工藝的污染物，而是來自介質源。

萊氏無膽甾原體屬于支原體一目。支原體只有細胞膜，沒有細胞壁。它們對-內酰胺不敏感，也不會被革蘭氏染色。單個生物體是多形性的(具有從球菌到棒狀到細絲的各種形狀)，大小從0.2到0.3微米或更小。研究表明，萊氏無膽甾原體能夠穿過0.2微米的過濾器，但被0.1微米的過濾器截留。眾所周知，萊氏無膽甾原體與動物來源的物料有關，微生物培養基通常來自動物。支原體的環境監測需要選擇性培養基(PPLO肉湯或瓊脂) 

解決辦法：目前，該公司已決定通過0.1微米過濾器過濾制備TSB，用于培養基模擬灌裝(注意：我們不期望或要求公司常規使用0.1微米過濾器進行培養基制備)。在未來，當可以從供應商獲得時，該公司將使用無菌的、輻照的TSB(公司的高壓滅菌器太小，不能處理TSB，所以這不是一個可行的選擇。)。該公司將繼續監測支原體，并重新驗證其清潔程序以確認去除能力。在這種情況下，公司進行了徹底的調查，確定了失敗的原因并采取了適當的糾正措施。

5、強效化合物(如細胞毒性、誘變性或高藥理學活性的化合物)的清潔驗證要求是什么，是否需要專用設備？

CGMP法規中沒有特別要求使用隔離或者專用設備和設施生產強效化合物。然而，生產商應識別具有此類風險的藥品，并確定必要的控制措施，以消除非專用設備和設施中產品交叉污染的風險。這些控制包括適當的清潔、清潔驗證和其他污染物控制。公司必須確認清潔程序足以確保不會發生交叉污染。CGMP法規建立了指導清潔驗證計劃制定和執行的要求。

在設計設施時，公司應仔細評估生產工藝，以確定最佳的程序控制和平面布局——優化材料、設備和人員的流動——以幫助防止產品污染。

6、如何進行清潔驗證，包括順勢療法藥品？

21 CFR 211.67(a)要求任何設備，包括專用和多用途設備，“在適當的時間間隔內進行清潔、維護，并根據藥物的性質進行消毒和/或滅菌，以防止故障或污染，這些故障或污染會改變藥品的安全性、特性、強度、質量或純度，超出官方或其他既定要求。”因此，根據使用的材料和表面的類型，你們必須確保在產品轉換和/或生產周期之間，從所有設備的產品接觸表面充分去除殘留物(例如，活性成分、清潔劑)。

清潔程序應有良好的文件記錄，并與預期用途一致。清潔驗證程序應保證殘留物被有效地從產品接觸表面去除，生產商應選擇證明其有效性的測試方法。FDA沒有提供進行清潔驗證的廣泛指導，但建議咨詢各種貿易和專業協會發布的指南以獲取更多信息(例如，ISPE和PDA等)。

7、設備是否需要足夠的清潔，以滿足基于最靈敏檢測方法的殘留物檢測限和定量限？

不。CGMP法規要求對設備進行清潔，以防止污染“會改變藥品的安全性、特性、強度、質量或純度，超出官方或其他既定要求”(見21 CFR 211.67)。CGMP法規的序言(見43 FR 45014)指出，添加這一短語是因為在許多情況下，多用途設備的絕對清潔度既不重要也不可行。因此，所需的清潔程度不能取決于檢測方法，因為方法靈敏度的提高將需要更低的限值和不斷增加的洗滌周期。設備應盡可能清潔，以合理的方式達到殘留限度，并有文件證明是安全的，不會引起產品質量問題，也不會留下明顯的殘留。可以合理避免和消除的污染是絕對不能接受的。

8、公司是否需要定量產品生產后(清潔前)殘留在設備表面的殘留物總量，以支持清潔驗證研究？

不。在驗證初始清潔程序時，公司不需要定量產品生產后和清潔前殘留的化學污染水平。然而，公司必須確保他們驗證擬議的清潔程序作為日常使用，不應該預先清潔或以其他方式試圖使被驗證的程序更容易達到其清潔目標。

例如，明顯小于正常規模的批次不能提供足夠的保證，不能保證在正常規模生產后，清潔程序能夠可靠地將殘留物去除到可接受的水平。被清潔的物質應以與驗證期間相似的規模和方式生產。此外，公司應該對保持未清潔狀態超過目標時長的設備取樣，以證明其清潔程序是有效的。

一旦設備表面通過經驗證的程序進行清潔，通常FDA不期望公司在每次清潔后對其進行分析檢查(人工清潔方法可能是這一一般規則的例外，因為操作人員的依從性和能力存在固有的可變性。)。然而，建議采用殘留物監測程序，其頻率和方法由風險評估確定。

9、實驗室玻璃器皿應該包括在公司的設備清潔驗證程序中嗎?

不。FDA不期望實驗室玻璃器皿被包括在工藝設備清潔驗證程序中。當然，玻璃器皿必須是干凈的，CGMP法規認為實驗室設備包含在21 CFR 211.67的范圍內。評估清潔程度的最佳方法是檢查下列實驗室程序:

使用非專用玻璃器皿和其他設備
方法驗證(例如，粗放性)
樣本分析結果中沒有外來的或干擾性的數據

實驗室清潔程序可能包括用制備分析物所用的溶劑反復沖洗，然后用烘箱烘干。設備不需要擦拭或其他測試，以確保去除潛在的污染殘留物。公司可以選擇對其玻璃器皿進行殘留污染取樣，以排除或探索在特別敏感的分析或難以清潔的化合物的情況下干擾的可能性。
影響方法性能或結果完整性的殘留污染的可能性通常被認為對產品和患者的風險較低，但強效化合物除外。然而，受污染的實驗室設備不應成為拒絕或丟棄異常結果的常見借口。沒有正確清潔的玻璃器皿會使分析結果異常的來源難以確定是否與不清潔的玻璃器皿或生產設備的殘留物有關。我們希望公司保持實驗室設備的清潔和衛生，以提供對分析結果的信心。

10、什么是可接受的洗滌劑殘留水平？如果有的話，達到這一水平的基礎是什么？

公司有責任建立可接受限度，并準備向FDA提供這些限度的依據。因此，對于洗滌劑殘留的水平沒有統一的標準。殘留物不得超過其既定的可接受限度，不得對藥品的安全性、有效性、質量或穩定性產生不利影響。

11、如果一個程序清潔由特定材料(如316不銹鋼)制成的設備的能力是可以接受和驗證的，那么該“特定材料”的清潔程序是否可以應用于其他設備和化合物，而無需廣泛驗證？

不。在為特定設備建立有效的清潔程序時，公司必須考慮其結構/制造材料、精確設計、使用條件以及特別是可能污染設備的特定物質。因此，為了證明某一特定設備的清潔證明，公司應該擁有與所有這些因素相關的數據。

12、測試淋洗液是否足以支持殘留測定以進行清潔驗證？

不。對于清潔驗證，單獨沖洗樣品是不可接受的，公司還應使用直接方法測量設備表面的殘留物或污染物(如果可行)。淋洗樣品的一個缺點是，淋洗溶劑可能無法去除殘留物或污染物。淋洗樣品能夠對大的表面區域進行采樣，特別是那些難以進入的區域。因此，一些公司在清潔驗證過程中同時使用拭子和淋洗樣品。如果淋洗溶劑已被證明可以溶解目標殘留物，并在其他方面適合用于表面取樣，那么只取淋洗液是可以接受的。
對于驗證后的常規設備清潔，建議采用殘留物監測程序，其頻率和方法由風險評估確定，以證明驗證后的工藝能夠持續清潔設備。

清潔驗證的目的是證明特定的清潔工藝能夠持續地將設備清潔到預定的標準，抽樣和分析測試方法應科學合理，并應提供充分的科學依據來支持驗證。

13、FDA是否更喜歡一種材料而不是另一種材料(例如，聚偏二氟乙烯而不是不銹鋼)用于建造注射用水(WFI)系統中的再循環回路？

不。沒有官方機構對特定一種材料的偏好。公司為其WFI系統選擇的任何材料都必須適合其預期用途。這適用于幾乎所有的生產設備。

當評估WFI系統管道的適用性時，應考慮管道內壁的表面紋理或光潔度(如光潔度、波紋度)，其耐高溫和高壓的能力，以及其耐滅菌和消毒劑以及相關程序的能力。

與組分、過程物料或藥品接觸的設備表面不得具有反應性、添加性或吸收性，從而改變藥品的安全性、特性、強度、質量或純度，超出其官方或既定的要求。