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疫苗類生物制品的清潔驗(yàn)證是保證其質(zhì)量和安全的重要環(huán)節(jié),其中總有機(jī)碳(TOC)檢測是評(píng)價(jià)清潔效果的常用指標(biāo)。旨在探討疫苗類生物制品清潔驗(yàn)證中 TOC 檢測限度的評(píng)估方法及應(yīng)用。以常見疫苗生產(chǎn)用主要培養(yǎng)基配制為例,檢測配制過程中最難清洗物的 TOC,每種檢測 3 批,要求相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)≤10%。按照清洗方式將需清洗設(shè)備、容器具進(jìn)行分類,根據(jù)公式計(jì)算各設(shè)備、容器具在最差條件下的 TOC 限度,選取最低值作為該種清洗方式的 TOC 檢測限度。結(jié)果顯示,離線清洗(COP)方法 TOC 限度標(biāo)準(zhǔn)為 0. 250 mg / L,COP 手工清洗方法 TOC 限度標(biāo)準(zhǔn)為 0. 100 mg / L,在線清洗(CIP)方法 TOC 限度標(biāo)準(zhǔn)為 0. 080 mg / L。提出的 TOC 檢測限度的評(píng)估方法可廣泛應(yīng)用于疫苗生產(chǎn)行業(yè)的清潔驗(yàn)證,為保障疫苗質(zhì)量提供科學(xué)依據(jù)。

疫苗類生物制品是指能夠誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答,從而預(yù)防或治療某些傳染病的制劑,包括滅活疫苗、減毒活疫苗、重組疫苗、亞單位疫苗等。疫苗類生物制品的質(zhì)量和安全直接關(guān)系到人類健康和公共衛(wèi)生,因此需要嚴(yán)格遵循 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)的要求,進(jìn)行有效的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證[1-2]。清潔驗(yàn)證是 GMP 的重要組成部分,是指對(duì)生產(chǎn)過程中可能造成交叉污染的設(shè)備、容器、管道等進(jìn)行清洗,并驗(yàn)證其清潔效果是否達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的過程。清潔驗(yàn)證[3]的目的是確保每批生物制品的純度和一致性,防止微生物、內(nèi)毒素、殘留物等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的影響。本文旨在探討疫苗類生物制品清潔驗(yàn)證中 TOC檢測限度的評(píng)估方法及應(yīng)用。

Part.01
材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

離線清洗(COP)是指需要拆卸設(shè)備部件并將其帶到專用的清洗區(qū)域進(jìn)行清洗的過程。手工清洗是一種COP的方式,通常使用刷子、海綿或布等工具,配合清洗劑進(jìn)行清洗。手工清洗的優(yōu)點(diǎn)是靈活性高,可以針對(duì)不同的設(shè)備和污染程度進(jìn)行調(diào)整。手工清洗的缺點(diǎn)是效率低、重復(fù)性差、人為誤差大、清洗質(zhì)量難以保證。在線清洗(CIP)是指不需要拆卸設(shè)備,而是在密閉的條件下,通過自動(dòng)化的系統(tǒng),使用清洗劑和水進(jìn)行循環(huán)清洗的過程。CIP 的優(yōu)點(diǎn)是節(jié)省時(shí)間和人力、清洗參數(shù)可控、清洗效果可驗(yàn)證、清洗質(zhì)量高。CIP 的缺點(diǎn)是需要專門的清洗設(shè)備和管道,清洗劑的消耗和排放也較大。TOC(總有機(jī)碳)檢測是一種用于測量水中有機(jī)物含量的方法,它可以反映水的純度和清潔程度。在清潔驗(yàn)證中,TOC檢測的意義是可以作為一種快速、靈敏、無損的方法,用于評(píng)估清洗后的設(shè)備表面是否有殘留的有機(jī)物,從而判斷清洗效果是否達(dá)到預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)。本文所用的清洗劑為注射用劑,所用的儀器為TOC 分析儀(Sievers 900,美國)、pH 計(jì)(Mettler Toledo,瑞士)、天平(Sartorius,德國)等。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 TOC 檢測方法

本文采用濕法氧化法進(jìn)行 TOC 檢測,即將樣品在高溫高壓的條件下與高純氧反應(yīng),將有機(jī)碳氧化為二氧化碳,然后用紅外線檢測器測定二氧化碳的濃度,從而計(jì) 算 出 TOC 的 含 量。TOC的檢測限度一般為0.5 mg/L,準(zhǔn)確度為±5%,重復(fù)性為±3%。根據(jù)疫苗類生物制品清潔驗(yàn)證中TOC檢測限度的評(píng)估方法及應(yīng)用,TOC的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)不同的清潔方式、設(shè)備、容器等進(jìn)行分類計(jì)算,選取最低值作為該種清潔方式的TOC檢測限度。一般情況下,TOC的限度標(biāo)準(zhǔn)在0.1~1.0 mg/L 之間。如果待測水樣的TOC含量低于限度標(biāo)準(zhǔn),說明清潔驗(yàn)證的效果良好,反之則說明清潔驗(yàn)證的效果不佳,需要重新清洗或者優(yōu)化清潔工藝。

1.2.2 取樣方法

本文根據(jù)不同的清洗方式,選擇不同的取樣方法。對(duì)于離線清洗(COP)方法,由于設(shè)備、容器表面不易沖洗,因此采用直接取樣法。對(duì)于 COP 手工清洗方法和在線清洗(CIP) 方法,由于設(shè)備、容器表面可以沖洗,因此采用間接取樣法。

1.2.3 取樣回收率

取樣回收率是指在取樣過程中,設(shè)備、容器表面的TOC 轉(zhuǎn)移到水中的比例,是評(píng)價(jià)取樣方法有效性的重要指標(biāo)。取樣回收率的計(jì)算公式為:回收率 = 取樣前的 TOC 含量/ 取樣后的 TOC 含量×100%。

Part.02
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

本文以常見疫苗生產(chǎn)用主要培養(yǎng)基配制為例,探討疫苗類生物制品清潔驗(yàn)證中 TOC 檢測限度的評(píng)估方法及應(yīng)用。為了評(píng)估疫苗類生物制品清潔驗(yàn)證中TOC 檢測限度,本文將需清洗的設(shè)備、容器按照清洗方式分為 3 組,分別為離線清洗(COP)、COP 手工清洗和在線清洗(CIP)。COP 方法適用于可拆卸的設(shè)備、容器具,如血漿瓶、硅膠管等;COP 手工清洗方法適用于不可拆卸但可用手工擦拭的設(shè)備、容器具,如立瓶、濾器、不銹鋼分裝罩等;CIP 方法適用于不可拆卸且不可用手工擦拭的設(shè)備、容器具,如培養(yǎng)基配制罐的內(nèi)壁、管道、閥門等。本文選取了各組中最具代表性的設(shè)備、容器進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

Part.03
結(jié) 果

3. 1 TOC 檢測結(jié)果

表 1 顯示了各組設(shè)備、容器的 TOC 檢測結(jié)果,包括平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、RSD 等。從表中可以看出,各組設(shè)備、容器的 TOC 質(zhì)量濃度均低于 1 mg / L,且 RSD 均小于 10%,說明 TOC 檢測方法的精密度和準(zhǔn)確度較高,清潔效果較好。


表1 TOC 檢測結(jié)果

3. 2 TOC 檢測限度的評(píng)估結(jié)果

表 2 顯示了各組設(shè)備、容器的 TOC 檢測限度,按照最低值的原則確定該組的 TOC 檢測限度標(biāo)準(zhǔn)。從表中可以看出,離線清洗(COP)方法 TOC 限度標(biāo)準(zhǔn)為0. 250 mg / L,COP 手工清洗方法 TOC 限度標(biāo)準(zhǔn)為0. 100 mg / L,在線清洗(CIP) 方法 TOC 限度標(biāo)準(zhǔn)為0. 080 mg / L。這些 限 度 標(biāo) 準(zhǔn) 均 低 于 國 際 上 通 用 的0. 5 mg / L 的限值,說明本文提出的 TOC 檢測限度的評(píng)估方法具有較高的靈敏度和嚴(yán)格性。


表2 TOC 檢測限度的評(píng)估結(jié)果

Part.04
討 論

以常見疫苗生產(chǎn)的主要培養(yǎng)基配制為例,探討了疫苗類生物制品清潔驗(yàn)證中 TOC 檢測限度的評(píng)估方法及應(yīng)用[4]。提出的評(píng)估方法是根據(jù)各設(shè)備、容器具在最差條件下的 TOC 限度,選取最低值作為該種清洗方式的 TOC 檢測限度標(biāo)準(zhǔn),這樣可以保證清潔驗(yàn)證的嚴(yán)格性和可靠性,避免因?yàn)樵O(shè)備、容器具的不同而導(dǎo)致的清潔效果差異。本研究結(jié)果顯示,不同清洗方式的TOC 檢測限度標(biāo)準(zhǔn)有所差異,其中在線清洗(CIP) 方法的 TOC 檢測限度標(biāo)準(zhǔn)最低,為 0. 080 mg / L,這說明CIP 方法的清潔效果最好,也最符合疫苗類生物制品的高質(zhì)量要求。

本研究方法和結(jié)果與國內(nèi)外相關(guān)研究相比有一定的創(chuàng)新性和優(yōu)勢。采用了 TOC 檢測作為清潔驗(yàn)證的主要指標(biāo),而不是傳統(tǒng)的微生物檢測或者化學(xué)檢測,這樣可以更全面、更敏感、更快速地評(píng)價(jià)清潔效果,也更適合疫苗類生物制品的特點(diǎn)。本文的研究也存在局限性和不足。本文的研究對(duì)象只是常見疫苗的一種生產(chǎn)工藝,不能代表所有的疫苗類生物制品,也不能涵蓋所有的清潔驗(yàn)證場景,因此本文的研究結(jié)果需要在更多的疫苗類生物制品和清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行驗(yàn)證和優(yōu)化。

本研究為疫苗類生物制品的清潔驗(yàn)證提供了一種新的評(píng)估方法和應(yīng)用實(shí)例,為保障疫苗質(zhì)量提供了科學(xué)依據(jù),對(duì)提高我國疫苗類生物制品清潔驗(yàn)證的水平和質(zhì)量具有一定的參考價(jià)值和意義。

參考文獻(xiàn)

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[2] 李春雪. 獸藥生產(chǎn)中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在清潔驗(yàn)證中的應(yīng)用[J]. 飼料博覽,2021(3):38 39,44.

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