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注射劑是一類復雜制劑，一般基于脂質體、微球、脂肪乳、混懸液、油溶液、膠束等劑型的自身特性而獲得靶向遞送藥物、緩控釋等優勢。特殊注射劑的研發難度大，通常應基于質量源于設計(QbD)理念進行相應的制劑開發。文章綜述了特殊注射劑研發過程中關鍵質量屬性(CQAs)識別和質量風險管理(QRM)應用的研究進展，期望為相關藥品研發提供參考。

與普通注射劑相比，特殊注射劑的質量指標及其活性藥物成分的體內行為受處方和工藝影響較大，可能會進一步影響藥品的安全性和有效性。特殊注射劑一般基于脂質體、脂肪乳、微球、混懸液、油溶液、膠束等 [1] ；與普通注射劑相比，具有實現靶向功能、減少給藥次數和延長產品生命周期等優點，因而其研發也更加復雜且具有挑戰性。質量源于設計 (quality by design，QbD) 是一套系統的研發方法，即從預定的目標出發，基于科學管理和質量風險管理 (quality risk management，QRM)，強調對產品與工藝的理解及工藝控制 [2]。基于 QbD理念，藥物制劑產品開發的第一步是確定目標產品質量概況 (quality target product profile，QTPP)。根據 QTPP 進一步確定關鍵質量屬性 (critical qualit yattributes，CQAs)，并系統地研究各種處方和工藝因素對于 CQAs 的影響 [3]。本綜述對目前部分特殊注射劑的 CQAs 和質量風險管理研究進行綜述，旨在為相關研究提供參考。

Part.01
特殊注射劑的分類

1.1 微球
微球是指藥物溶解或分散在載體輔料中形成的小球狀實體，通常粒徑為 1 ～ 250 μm[4]。目前常用的載體材料主要為可降解的聚乳酸 (PLA) 和聚乳酸 - 羥基乙酸共聚物 (PLGA)。微球的制備方法有溶劑揮發法、噴霧干燥法、相分離法、連續流技術等。微球化技術能夠使藥物具有緩控釋性能、減輕或避免血藥濃度峰谷現象，從而獲得減輕不良反應、減少治療周期內的給藥劑量、提高藥物的生物利用度與患者依從性等優勢 [5]。目前，美國 FDA 批準上市的微球制劑 [6] 有日本武田制藥公司的醋酸亮丙瑞林微球Lupron Depot®、瑞士 Novartis 公司的醋酸奧曲肽微球Sandostatin LAR®、美國Johnson和愛爾蘭 Alkermes公司聯合開發的利培酮微球 Risperdal Consta® 等。

1.2 脂質體
脂質體是一種由雙層磷脂包裹的具有水相內核的微小囊泡，是將有效成分包封在類脂質雙分子層內形成的微型球狀載體 [7]。脂質體一般由磷脂和膽固醇構成。磷脂為兩親性物質，在形成脂質體時，2 條疏水鏈指向內部，親水性基團停留在膜的內外2 個表面 ；磷脂雙層構成的封閉小室可包封住親水性藥物的水溶液 ；而由磷脂雙層形成的囊泡又被水相介質分開 [3]。脂質體可通過被動和主動方式載藥。被動載藥技術包括薄膜分散法、注入法、逆相蒸發法等 ；主動載藥技術包括 pH 梯度法、硫酸銨梯度法和乙酸鈣梯度法等。脂質體的結構類似于生物膜囊泡，可直接進入細胞，具有被動靶向、延長藥物作用時間、減輕藥物毒性的特點 [8]。目前全球范圍內上市的脂質體制劑 [6] 有美國 ALZA 公司的多柔比星脂質體 Doxil®/Caelyx®、美國 Gilead 公司的兩性霉素 B 脂質體 AmBisome®、中國綠葉制藥公司的紫杉醇脂質體力撲素 ®、美國 Merrimack 公司的伊立替康脂質體 Onivyde® 等。

1.3 脂肪乳
脂肪乳又稱為亞微乳，是指將藥物溶于脂肪油、植物油中，經磷脂乳化分散于水相中，形成的粒徑100 ～ 600 nm 的 O/W 型微粒分散體系 [3,9]。脂肪乳的主要輔料為甘油三酯和磷脂，通過高壓均質法、相變溫度法和相轉變乳化法等方法制備。脂肪乳作為藥物載體可以增加藥物溶解度，具有緩控釋、減小靜脈給藥的血管刺激性、減輕藥物不良反應等優點。目前已經有德國 Sanofi-Aventis 公司的多西他賽注射液 TAXOTERE®、德國 B.Braun MelsungenAG 的依托咪酯中 / 長鏈脂肪乳注射液 EtomidateLipuro、日本田邊三菱制藥公司的前列腺素 E1 脂肪乳注射液 Liple® 和德國 Solupharm Pharmazeutische Erzeugnisse GmbH 的尼莫地平注射液 Nimotop® 等產品上市。

1.4 混懸型注射劑
混懸型注射劑是涉及難溶鹽技術、前體藥物技術、藥物納米晶技術和載藥納米粒技術等的一類復雜制劑。混懸型注射劑具有提高藥物療效、減輕不良反應、降低給藥頻率等優勢 [10]。目前已上市的產品 [11] 包括帕利哌酮棕櫚酸酯長效注射劑 ( 商品名 Invega Sustenna®)、雙羥萘酸奧氮平注射液 ( 商品名 Zyprexa Relprev®) 等。

Part.02
特殊注射劑的 CQAs

CQAs 是指產品的物理、化學、生物或微生物性質或特征，應在適當的限度、范圍或分布之內，以確保預期的產品質量。在特殊注射劑的研發階段，應通過目標產品的質量特征和風險來源確定制劑的CQAs ；在后續的評價過程中，運用質量風險管理，再對 CQAs 進行優先排序 ；通過反復的質量風險評價，確定參數變化對藥品質量的影響程度，可以最終確定相關的 CQAs，從而有效保證產品質量符合預期目標 [2]。本項將對微球、脂質體、脂肪乳和混懸型注射劑的 CQAs 研究情況進行綜述。

2.1 微球的 CQAs
微球制劑可有效減少給藥頻次，在臨床上具有明顯的優勢 [3]。但微球作為藥物載體也存在藥物突釋、蛋白和多肽藥物載藥不穩定、滅菌要求嚴格等問題。因此通過試驗確定微球的 CQAs 對于其質量控制十分重要。ZHANG 等 [12] 通過對艾塞那肽微球制劑 Bydureon® 進行分析，確定其 CQAs 包括鑒別、含量測定、含量均勻度、無菌和細菌內毒素、藥物釋放模式等，其中的藥物釋放模式被認定為高風險 CQA。藥物釋放模式與微球粒徑、載藥量、密度和藥物分布有關。微球粒徑大小主要影響藥物突釋量和控釋階段的釋放行為，由于比表面積增加，小粒徑微球相較于大粒徑微球會表現出更顯著的突釋效應 [13—14]。而當微球載藥量增加時，表面的藥物裝載量更多，與釋放介質間的藥物濃度梯度也更大，使得微球的突釋效應增強 [15—16]。微球的密度通常可以調節藥物的釋放速度，密度越高，微球的降解速度越慢，藥物在微球表面的分布會直接影響突釋效應的強弱[17—18]。SU等[19]以PLGA微球為例，分析其 CQAs，如粒徑和粒度分布、孔隙率、微球表面形態等。安廣峰等 [20] 對曲安奈德微球、醋酸亮丙瑞林微球和醋酸奧曲肽微球進行分析，指出微球制劑的 CQAs 包括殘留溶劑、有關物質、通針性、可見異物等。

2.2 脂質體的 CQAs
脂質體處方復雜，在產業化開發階段，應以制劑的 CQAs 為基礎，制定科學、合理、嚴謹的控制策略以獲得質量穩定、均一的產品 [21]。FDA 在脂質體藥物制劑研究的行業指南中指出，脂質體的形態、ζ 電位、黏度、藥物包封率、載藥量、粒徑、體外釋放、泄漏率等會導致其質量發生改變，不同脂質體的藥物適用特性不同，可將這些物理化學性質作為 CQAs[22]。NÉMETH 等 [23] 對可作為脂質體CQAs 的質量屬性進行收集，結果如表 1 所示。
表1 脂質體的 CQAs [23]

2.3 脂肪乳的 CQAs
靜脈注射脂肪乳根據臨床應用可分為兩類，一類是載藥型脂肪乳，可以用作藥物遞送載體 ；另一類是營養型脂肪乳，用于高危患者的腸外營養供給，不含活性藥物成分，不具有治療作用 [24]。營養型脂肪乳已有 50 多年的應用歷史，而作為藥物載體的研究近年來才日益增多。DENG 等 [25] 采用魚骨圖和風險矩陣圖，對脂溶性維生素脂肪乳注射劑的質量屬性進行了識別，確定含量、平均粒徑、PDI、ζ 電位、5 μm 以上大粒子的體積分數 (volumeweighted percent of fat greater than five micrometers，PFAT5) 為 CQAs。脂肪乳的平均粒徑和粒度分布與制劑的安全性和有效性密切相關。《中華人民共和國藥典》2020 年版四部注射劑通則規定靜脈用乳狀液型注射液中 90％的乳滴粒徑應在 1 μm 以下，不得有大于 5 μm 的乳滴。PDI 是代表脂肪乳粒度分布的另一重要指標，PDI<0.7 的脂肪乳才被認為可用于腸外營養 [26—27]。ζ 電位絕對值大于 30 mV可被認為處于穩定的狀態 [27]。PFAT5 對于脂肪乳的安全性有重要影響，因為 5 μm 以上的大粒子可能導致毛細血管堵塞等嚴重后果，若 PFAT5 超過0.05％，還可能會對肺和肝臟產生毒性 [25]。董武軍等 [28] 對載藥脂肪乳的質量屬性進行分析，確定將脂肪乳的平均粒徑、PFAT5、包封率、相分布、體外釋放、物理穩定性作為其 CQAs。

2.4 混懸型注射劑的 CQAs
藥物制成混懸型注射劑后，大多具備長效釋藥的特點，可減少給藥次數，因此目前在精神疾病治療領域的應用較多 [11]。對于混懸型注射劑，主要關注的質量屬性有外觀、粒徑及其分布、ζ 電位、pH 值、滲透壓、晶型、體外釋放等，可根據具體的藥物制劑確定相應的 CQAs[29]。JOSHI 等 [30] 應用 QbD 理念對利福平白蛋白納米粒進行研究，確定粒徑、PDI、ζ 電位、包封率、體外釋放作為其CQAs。適宜靜脈注射的粒子粒徑應小于 200 nm，且當 PDI 小于 0.5、ζ 電位絕對值大于 25 mV 時，才能得到有效、穩定的制劑 [31]。SHI 等 [32] 通過不同的結晶方法制備了帕利哌酮棕櫚酸酯納米混懸注射劑，發現采用不同的結晶方法制備得到的混懸劑粒徑大小、分布以及結晶度有所不同，并且會進一步影響制劑在體內的穩定性和藥代動力學性質。

Part.03
質量風險管理在特殊
注射劑研發中的應用

在藥品研發過程中存在諸多不確定性，構建藥品質量管理體系是保證藥品質量的關鍵，質量風險管理是有效質量體系的重要組成部分 [3]。ICH Q9《質量風險管理》[33] 指出的 2 個主要原則是 ：質量風險的評估應以科學知識為基礎，并最終與患者保護相聯系 ；質量風險管理過程的工作水平、形式和文件應與風險水平相適應。為了讓特殊注射劑的研發達到預期目標，在藥品研發前就要樹立風險管理的觀念，主要是利用專門的分析評估技術，對研發管理中有關環節存在風險的可能性進行科學、合理、安全地分析和評估，從而有效規避研發風險，提高藥品質量。

3.1 質量風險管理的一般流程
質量風險管理是對藥品在產品生命周期中的質量風險進行評估、控制、溝通和審查的系統過程，一般流程如圖 1 所示 [33]。初始的風險評估對于使產品的質量風險最小化非常重要，它包括對風險的識別、分析和評估。運用科學、合理的工具和方法能夠使得這個過程事半功倍。

圖 1 質量風險管理的一般流程 [33]

3.2 質量風險管理的方法和工具
ICH Q9 提供了一系列質量風險管理的方法和工具，包括基礎的風險管理工具 ( 流程圖、查檢表、過程圖、魚骨圖 )，失效模式與影響分析 (FMEA)，失效模式、影響與危害分析 (FMECA)，失效樹分析 (FTA)，危害分析與關鍵控制點 (HACCP)，統計工具 ( 控制圖、實驗設計、帕累托圖、直方圖 ) 等。沒有任何一種方法和工具能適用于所有情況的質量風險管理，需要根據具體的使用情況選擇合適的方法與工具。

3.3 質量風險管理應用于特殊注射劑的研發
以 WAGHULE 等 [34] 在液晶納米顆粒 ( liquid crystalline nanoparticles，LCNPs) 和 NAKAS 等 [35]在雙氯芬酸鈉明膠微球研究中的質量風險管理為例，介紹質量風險管理在特殊注射劑研發過程中的應用。

WAGHULE 等 [34] 基于 QbD 原理評估并定義了 LCNPs 的 CQAs，包括晶型、粒徑和粒度分布、ζ 電位、黏度、包封率等。構建魚骨圖 ( 圖 2) 對LCNPs 制備過程中的各種問題、影響及結果進行分析，從原料、設備、制備方法等 7 個方面識別了各種可能對制備過程產生影響的風險來源。在風險識別分析后，研究者通過 FMEA 法和使用基于相對風險的矩陣分析法，對影響 CQAs 的關鍵物料屬性(critical material attributes，CMAs) 和關鍵工藝參數(critical process parameters，CPPs) 進行評估，確定了對 LCNPs 具有高風險的相關變量，如 CMAs 中API 的相對分子質量、pKa、晶型、粒徑和粒度分布等，CPPs 中的混合溫度以及超聲振幅等。在實驗設計(DoE) 中，建議采用全因子實驗設計、部分析因實驗設計、Plackett-Burman 設計等方法，建立輸入和輸出變量之間的數學關系，在此基礎上確立相應的設計空間，為物料特性和工藝參數的選擇提供更寬泛的操作面，從而對于 LCNPs 的整個制備過程形成完備理解和全面控制。

圖 2 對 LCNPs 制備可能產生影響的因素的魚骨圖 [34]

NAKAS 等 [35] 首先確定雙氯芬酸鈉明膠微球的 CQAs 為 ：微球的平均粒徑、PDI、含量、降解產物、殘留溶劑、藥物溶出度、微生物含量。通過構建魚骨圖對影響微球 CQAs 的制備過程、物料和其他因素進行了風險識別。通過預先危險性分析(preliminary hazard analysis，PHA)，明確了明膠屬性、明膠濃度、油相類型、表面活性劑類型、油相濃度、表面活性劑濃度、乳化速度、乳化時間、交聯劑濃度等 9 個可能影響微球 CQAs 的高風險因素。在后續研究中，采用 Plackett-Burman 設計進一步評估，又采用中心復合設計考察明膠用量和乳化速度對 CQAs 的影響。基于以上質量風險管理結果，最終確定了明膠微球的優化處方和工藝參數。

Part.04
結語

特殊注射劑相較于傳統注射劑，在藥物的靶向作用和緩控釋方面具有更加顯著的優勢，目前雖然在全球范圍內上市的產品不多，但其市場規模可觀。特殊注射劑的研發難度大、產品技術壁壘高，基于QbD 理念進行制劑開發對于全面透徹地理解和掌控整個研發過程是不可或缺的。在研發過程中準確識別并評估特殊注射劑的 CQAs，采取科學的質量風險管理方法，是確保藥品最終能夠研發成功的重要環節。隨著科學技術手段的不斷進步，相信在不久的將來會有更多的特殊注射劑產品上市并應用于臨床治療，為廣大患者帶來福音。

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