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胡善聯:AD單抗療效評價方法初探
發布時間: 2024-08-01     來源: 醫藥經濟報

阿爾茨海默病(AD)是一種慢性、進行性的神經性退化性疾病。因該病造成的全球經濟損失高達13000億美元,一半的經濟損失是由于家庭成員或照護者不能工作導致的。女性更易患病,而且有更高的失能狀態。該病具有慢性和進行性發展的特點,記憶和認知功能會明顯減退,應引起各國政府和公眾的重視,也是公共衛生領域中的一項優先項目。

 

AD用藥評價意義

 

據文獻報道,1995-2021年間醫藥產業已投入425億元用于AD治療藥物的研究與開發,期間95%的藥物研究失敗。目前,對AD的治療藥物可以分成兩類,一類是對癥療法的藥物,如多奈哌齊、美金剛、卡巴拉汀;另一類是針對病因的改善疾病的藥物,即一直在風口浪尖且備受關注的aducanumab(阿杜那單抗)、lecanemab(侖卡奈單抗)和donanemab(多奈單抗)。

治療疾病藥物的一個重要特點是它們的獲益是漸進式累加的,例如,對多發性硬化癥患者的研究表明,在疾病發展過程中盡早開始使用治療疾病的藥物比較晚開始使用有好處,包括長期提高死亡率和減少殘疾。基于AD龐大的患者基礎和艱難的藥物研發歷程,如果一種藥物能夠延緩或阻止AD的進展時間能夠量化,將會改變研究人員對其益處的理解和交流。在針對AD的潛在治療藥物研究中,能夠產生治療效果和能夠測量出效果的最好方式是招募早期患者開展臨床試驗,在有輕度認知障礙和腦淀粉樣蛋白證據的患者中觀察。

 

藥物經濟學評價指標

AD的評價指標有其特殊性和復雜性。成本方面不僅涉及直接的醫療成本,還有非直接的醫療成本和間接的社會成本。在成本方面應包括每月的醫療保健成本(MCI、輕度、中度和重度患者費用,MCI:輕度認知功能障礙)內含門診、急診和住院費用(包括篩查和診斷費用,每月藥品的費用)和每月醫療照護者的費用。
目前臨床對AD發病有兩種假說,一種是Aβ假說(amyloid-beta hypothesis),指含有β淀粉樣肽的斑塊在腦組織中。另一種是tau蛋白假說,指tau蛋白的神經纖維結。在臨床療效方面的主要終點指標有評估認知和功能能力的評分量表——臨床癡呆評分總和量表(clinical dementia rating scale, CDR-SB),包括6個領域的認知和功能變化(記憶、定向力、判斷和解決問題、工作和社交能力、家庭生活和個人愛好、獨立生活能力)。血清學和腦脊液檢測指標有總tau蛋白、磷酸化tau蛋白(P-tau217)升高及Aβ42降低。影像學的表現包括淀粉樣相關成像異常(ARIA),(ARIA-E水腫或積液,ARIA-H血鐵黃素沉淀),Aβ PET評估大腦內蛋白的沉積水平,頭顱核磁共振MRI等。在次要終點方面,還可包括使用各種神經心理學和功能評估工具,如MMSE,ADAS-Cog14等評估疾病嚴重程度的變化。
在AD的經濟學評價指標方面仍可應用質量調整生命年(QALY)及增量成果效果比值(ICER)。但美國研究中應用的閾值是$150,000/QALY代表意愿支付的水平。在進行Markov模型研究不同時期的轉移概率和效用值以及副反應的負效用值,根據多個文獻的報道可采用表1中的數值。

幾種單抗成本效果分析

迄今為止尚無上述幾種單抗之間頭對頭的臨床效果和藥物經濟學的比較研究。2023年美國華盛頓大學CHOICE研究所Haile F等人對阿杜那單抗、侖卡奈單抗、多奈單抗三種藥品進行早期AD的成本效果比較。采用5階段(MCI、輕度、中度、重度和死亡)的Markov模型法研究。以1個月為周期,體現疾病動態的進展。人群平均年齡為75歲,其中65%為MCI患者, 其余35%為輕度AD。成本及效果的貼現率為0.25%。模擬周期為60個月,對結果進行單因素旋風圖及幾率敏感度分析。藥物經濟學評價結果見表2。

在150,000/QALY的閾值下,模擬1000次結果,可見:(1)多奈單抗與支持療法對照相比,成本和效果要高出一倍,具有成本效果,主要影響因素是輕度AD的效用值;(2)侖卡奈單抗與多奈單抗相比,更具有成本效果,主要影響因素是每月侖卡奈單抗的費用;(3)阿杜那單抗與侖卡奈單抗相比,成本較高,而且效果較差,主要影響因素也是每月侖卡奈單抗的費用。
上述作者認為在研究中還存在不少問題:一是模型研究時間只有60個月,如果終生觀察可能更佳。其次是不同單抗報道的臨床試驗的終點指標不同,所以真正比較臨床影響還是有困難的。鑒于這三種抗AD的單抗只對MCI和輕度AD具有臨床效果,我們認為若能盡早使用藥物,可以降低藥品費用和醫療成本。

探討更多評價方法可能性

AD單抗藥物的一個重要特征是早期治療對改善癥狀、減少失能和降低死亡率均比后期治療效果好。它們的臨床治療效果可能是累積的。因此,一些統計學家提出可將時間為基礎的模型用于AD的藥物經濟學研究中,也就是在臨床研究中藥物能延緩疾病進度的時間能被計算。也可以開展以時間為基礎的反復測量的進展模式PMRMs。總之,對于一些慢性進行性神經系統的疾病,這些新的評價方法值得進一步研究。 

 

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