恒瑞醫藥2024年半年報一發布就備受矚目。報告期內，創新藥收入66.12億元，對外許可收入1.6億歐元，兩項創新收入總和占總營收比重已過半，這讓外界認為恒瑞的創新轉型迎來重要里程碑，“醫藥一哥”終于回來了。尤其是一筆1.6億歐元的對外許可收入格外引人注目。在半年報發表之前，外界已經注意到，一向以自研為重的恒瑞對于海外BD的態度明顯更加開放和主動。2023年至今，恒瑞的海外BD步伐更是明顯加快，尤其今年恒瑞入股Hercules的交易模式也被業內頻繁討論。在張連山看來，“NewCo不是什么新鮮事，只是一種新的融資的模式來開發我們的產品。”但是張連山也表示，恒瑞確實改變了海外戰略。“現在，任何一個產品，在任何臨床階段，我們都會尋求跟海外合作開發。”在減重這些新興領域，跟海外企業合作，也是恒瑞參與全球競爭的一種重要方式。當然，不管是銷售的增長，還是發力海外BD，都要回到一個話題，恒瑞的創新轉型，背后，中國創新藥從立項到支付的大環境發生了很大的變化，在恒瑞內部，從立項到商業化面臨的決策挑戰也越來越大。在最近舉辦的2024中國醫藥決策者峰會上，張連山接受了醫藥魔方的專訪，談了談恒瑞的BD、出海和創新轉型背后的決策。
海外戰略調整，任何產品都愿意尋求合作
醫藥魔方：恒瑞授權給默克的第二代PARP抑制劑HRS-1167，包括最近打包BD的的GLP-1產品組合，立項最早可以追溯到什么時候？張連山：HRS-1167的立項可以追溯到五六年前了，立項主要考慮的是產品的更新迭代。在這個領域，阿斯利康有產品上市，我們自主研發的PARP抑制劑氟唑帕利也已經上市。第一代PARP抑制劑大多無差別地同時抑制PARP1/2。現在研究也發現，PARP1才是發揮合成致死作用的關鍵因子，但是PARP2抑制引起的血液學毒性如果能減輕，是不是產品在安全性上表現會更好？這就產生了很多產品迭代和組合的可能性。糖尿病代謝也是我們公司的一個重點領域，所以GLP-1的立項是很自然的，但是我們做得晚了一點，立項就一定要有真正的差異化。執行層面，推進的速度要快，而且要做一個產品組合。最終是因為產品的差異化，產品組合的完整性，達成了這么一筆交易。醫藥魔方：您此前曾提到，國內的創新藥一定是要與國際水平同臺競爭，恒瑞要做的是全球前沿的項目和基于恒瑞自身特點的產品群組。您能再舉例展開談談嗎？張連山：根據我們專注的領域，比如糖尿病代謝領域，我們有兩個產品SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑已經上市，在給藥頻次上，有一天一次，一周一次，我們還有各種組合產品，以及GLP-1產品組合。這是恒瑞的管線布局一個特點，我們要想10年后、20年后我們還有沒有產品。同樣的，在腫瘤領域，乳腺癌是我們的優勢領域，所以我要考慮整個乳腺癌產品的更新迭代，比如，我們有一個CDK4/6抑制劑已經上市了，肯定要布局下一代高選擇性的CDK抑制劑以及產品組合，比如怎么和PROTAC更好的組合。當然在適應癥上，不僅是乳腺癌、前列腺癌，能不能拓展到其他癌種。所以，恒瑞創新藥立項有兩個導向，一個是現有的治療領域導向，另一個是技術平臺導向。技術平臺導向，我們整個執行的速度會加快，就能產生競爭優勢。當然，現在不管管線處在什么階段，對外合作都是必須要考慮的，我們要求立項的時候，就要清楚你要做一個什么樣的項目，未來有沒有出海的可能性。張連山：當然，作為一家中國公司，我認為從疾病譜的角度，我們還是從中國出發，要解決國內的臨床需求，進一步你要考慮市場需求，市場有沒有支付能力？做GLP-1，大家現在看到的都是肥胖市場多大，預計到2030年將達到1300億美元，但是這對我來說既重要又不重要，減重主要的市場還是被禮來和諾和諾德占據。恒瑞是做糖尿病的，我們針對的中國一億多的糖尿病患者，減重是從糖尿病領域順其自然的延伸。當然，在最前沿的領域立項，靶點新，有差異化，出海的機會也就自然存在。張連山：海外戰略上我們有所調整，現在每個產品恒瑞都愿意尋求合作。過去卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼組合的出海方式，放到現在，我們不會這么做，因為成本太大。我們改變策略，任何一個產品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發。除了成本，對外合作也是一種去風險的模式。過去國內企業跟海外公司達成過一些合作，所謂面臨退貨，其實這是很正常的，錢拿到，風險也去除了。但是實事求是來看，并不是我們的每一個產品都有對外合作的機會。醫藥魔方：宏觀來看，國內創新藥立項的大環境發生了什么樣的變化？張連山：創新藥立項，從整個大的層面上來看，其實國內公司面臨的主要競爭對手還是國外的大公司。十年或者更早之前的一段時間做創新藥，中國的企業可以打一個時間差，但是隨著監管政策變化，MNC的新藥在中國上市非常快，你要在它上市之前上市，或者上市后很快上市，才有會有市場，立項上就要求更加前沿。在恒瑞的研發日上，我講了怎么重新定義創新。我們立項注重前瞻性，要做全球前沿的項目，要做前三的產品、至少是前五，要做有差異化的產品，才能有更多的對外BD的機會，像我們的PARP1產品也好，claudian18.2的ADC產品也好，都是這樣。
創新轉型要求科學決策，公司管理文化都在變
醫藥魔方：從今年半年報看，恒瑞在創新轉型上走到哪一步？張連山：創新轉型主要還是看創新藥銷售的占比，創新藥慢慢的會取代仿制藥，對仿制藥的依賴就越來越小，集采對我們的影響也會越來越小。實際上，我們能慢慢進入一個良性的循環，完全按照公司策略去做創新。將來公司利潤主要的來源還是來自于創新。醫藥魔方：過去3年，從2021年到現在，恒瑞比較大的轉變是在哪？張連山：我們終于實現了銷售的增長，一個公司的話，不管是大公司小公司，銷售增長是硬道理，財務的健康是硬道理。銷售的增長還是通過創新來完成的。生物醫藥這個這個被技術和創新光環環繞的行業，也要回歸商業本質。醫藥魔方：您此前曾提到，公司文化的轉型與系統化管理的加強是創新的關鍵，一向以自研為重的恒瑞對于海外BD的態度明顯更加開放了，可以算作是公司文化轉型的一個標志嗎？張連山：我認為公司實現的是管理文化的轉型，這個更重要。怎么能打造50年恒瑞，100年恒瑞，公司管理文化很重要。過去，我們決策流程相對簡單，現在，公司大了，管理上要更加契合公司規模，特別是在創新的前沿，做新藥越來越復雜，怎么管理風險，合理的布局？我們現在有一個Portfolio Product Management團隊，也就是PPM團隊在管理這些。這個是一點，第二點，隨著創新產品的批準上市，整個銷售團隊的文化也要改變，要實現以醫學和市場為驅動的銷售模式轉型，比如，怎么跟醫生合作，跟患者合作，去教育患者用藥，當然，這其中也包括整個合規的文化意識的建立。我認為還有一點，就是新的質量體系的建設，也非常重要。所以，整個公司的管理文化都在變化。醫藥魔方：在管理上，臨床和BD，臨床和商業化之間怎么更好的結合？張連山：我們的PPM團隊就要對此負責。從研發一直到商業化，這里面就很多決策，要看臨床需求，要看市場需求，中國跟海外創新藥的定價環境也不一樣，怎么能利用好數據，科學的決策很重要。我們PPM團隊已經建立很長一段時間了，團隊有醫學、研發還有商業化的專業人士，我們有自己的一套分析方法，要計算NPV（凈現值）。特別是做關鍵 III 期臨床，要計算投入和產出比。我們過去立項也是這么做的，只是分散在各個地方，現在集中起來，形成一個常態化的流程，也就是說我們在管理上更加科學。醫藥魔方：未來，恒瑞在出海上有哪些動向值得我們期待？張連山：第一，我們在海外銷售會增加，主要是改良型制劑，比如說白蛋白紫杉醇，有一定的技術含量，也能給公司帶來利潤。第二，在BD上更加強化，近期主要是一些首付和里程碑付款，之后我們在BD上有一些新的目標，當然也要看機會好不好，我認為只有做多了，才有更多的機會。第三，海外臨床試驗，會繼續開始一些新的工作。我們在澳洲、美國、歐洲有臨床團隊，主要目的還是盡早在亞裔以外的人種身上產生一些早期數據，支持BD，拓展機會。我們也不排除未來某個管線完全自主開發，考慮到海外臨床開發的投入，目前海外臨床試驗更多是為BD產生更多的數據。
