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摘 要：注射用凍干制劑作為注射劑中的常用劑型之一，在藥品注冊申報中占較高比例。基于劑型特點、風險防范，梳理總結了注射用凍干制劑新藥申報中常見的藥學問題，包括未進行合理的滅菌或無菌工藝篩選與研究，未結合品種特點開展處方工藝開發，有關物質分析方法的檢出能力研究不充分，配伍穩定性、輸液管路相容性研究不全面等。結合相關行業指南及指導原則，從處方工藝開發、質量研究、穩定性研究等方面，闡述了注射用凍干制劑藥學審評的基本考慮，以期為該類制劑的研發申報和技術評價提供參考。

注射劑是一種重要的臨床常用藥物劑型，主要分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液等。其中以冷凍干燥法制備的注射用無菌粉末稱為注射用凍干制劑?¹?。該類制劑是將無菌藥品溶液迅速降溫至共晶點以下，再在真空條件下加熱，通過升華的方式除去水分，制備成凍結狀態良好的無菌粉針注射劑。

基于冷凍干燥的制備工藝特點，注射用凍干制劑具有適用于熱敏性藥物、含水量低、提高藥物穩定性、復溶性良好、便于貯藏和運輸等優點。該劑型作為注射劑重要組成之一，在臨床中廣泛應用，在藥品注冊申報中占據較高比例。據統計，2017—2022年，按受理號計，國家藥品監督管理局受理的申 報 上 市 或 臨 床 的 化 藥 注射劑 3 112 個，其中注射用粉針劑申請數量為 910 個，占注射劑申請數量的 29%。注 射 用 粉 針 申 請 中 ，新 藥 臨 床 試 驗 申請（IND）258個、新藥上市申請（NDA）64個、仿制藥上市申請（ANDA）557個、驗證性臨床31個（數據來源于藥智數據https：//db.yaozh.com/）。

目前國內外尚無專門針對注射用凍干粉針新藥藥學研究的指導原則。本文基于國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）Q系列指導原則以及國內外已發布的注射劑相關指導原則，結合注射凍干制劑特點，圍繞化學藥品注射用凍干制劑在新藥注冊申報中的藥學常見問題，從處方工藝、質量研究、穩定性研究等方面，總結并闡述了藥學研究方面的審評關注點及基本考慮，以期規范該劑型的研發。

1.1　無菌工藝選擇的合理性

注射劑為無菌制劑，其無菌保證水平直接關系患者的生命安全，是注射劑最關鍵的質量屬性之一。與仿制藥相比，新藥開發缺乏可參考的原研信息，且在新藥注射劑的研發過程中，原料藥理化特性、有關物質、處方工藝等研究是不斷完善和深入的。因此，新藥注射用凍干制劑在研究立項、劑型選擇、處方工藝開發階段，應首先進行滅菌工藝選擇，確認無菌工藝選擇的合理性。目前的申報資料中，該部分常見的問題是未提供滅菌工藝的選擇依據及篩選研究數據，或提供的研究不夠充分。

滅菌工藝篩選需參照指導原則滅菌工藝選擇決策樹進行研究，注射劑應首選終端滅菌工藝［無菌保證水平（SAL）≤1×10−6］?²?。在評估能否進行終端滅菌時，研究者應進行全面研究，包括篩選最佳 pH 值、篩選輔料、包裝容器、優化滅菌程序和生產條件等，并在處方工藝開發部分介紹相關研究情況?³?。

雜質、無菌是影響注射劑安全性的重要評價指標，因此在滅菌工藝篩選研究中，科學評估降解雜質可以接受水平和滅菌或無菌工藝的選擇，是需要綜合評估的研究工作，需要綜合考量無菌保證水平和雜質可接受水平，對于能采用終端滅菌工藝的品種應選擇終端滅菌工藝。單純基于降解雜質超出ICH Q3B 界定限???而排除終端滅菌，在某些情形下是依據不充分的。比如，還需考慮超出界定限的降解雜質是否為體內代謝產物，或者是否已有安全性試驗數據來論證支持雜質的安全性等。

在滅菌或無菌工藝篩選研究中，采用的有關物質檢查方法需注意能夠有效分離和檢出潛在的降解產物，尤其是終端滅菌條件下的降解雜質。如果研究采用的有關物質方法學驗證中未涵蓋熱降解條件樣品考察，或熱降解（如 60 ℃、30 min）條件無法代表終端滅菌條件下產生的降解產物，采用該有關物質方法進行滅菌工藝篩選研究是不妥的。這也是申報資料中常被研究者忽略的問題。應盡可能避免產生因方法缺乏指示性，而對研究結果產生誤判的情形。滅菌或無菌工藝的研究與有關物質分析方法研究應緊密結合，綜合評價。

新藥注射用凍干制劑應在關鍵臨床試驗前確認采用無菌工藝的合理性，需要時申請人可及時與藥學審評團隊進行溝通交流。

新藥注射用凍干制劑的處方工藝研究是否充分，是保證藥品質量的基本前提，是決定產品質量特性是否滿足擬定的臨床用藥開發目標的重要因素。原輔料特性、藥液穩定性、無菌保證水平、凍干工藝穩健性、相容性???、密封性???等是注射用凍干制劑處方工藝研究的重要方面。目前申報資料中常見的問題是處方開發信息不全面；未關注輔料特性對制劑質量的潛在影響；工藝研究考察指標存在缺失；配液、過濾、凍干等工藝參數過于寬泛；工藝保持時限未進行充分驗證；未建立有效的源頭控制和過程控制等。處方工藝研究也是申報生產階段最常被發回補充的部分。

建議參考ICH Q8指導原則???相關要求，全面開展注射用凍干制劑的處方工藝研究。基于產品開發的目標質量屬性，明確凍干制劑的關鍵質量屬性，并圍繞制劑關鍵質量屬性，考察原輔料關鍵物料屬性，篩選處方設計，研究關鍵工藝和工藝參數。只有對風險進行了充分的識別和把控，才能更有利于合理建立有效的源頭控制和過程控制。

結合新藥申報資料中所發現的問題，建議申請人關注以下6個方面的問題：

合理的處方設計是形成良好的凍干制劑的重要基礎。共晶點或共熔點是凍干制劑首先需測定的重要溫度參數，根據共熔點溫度確定是否需加入添加劑，如為提高凍干效率通常選擇共熔點較高的凍干保護劑。需根據品種特性必要時選擇適宜的緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑、pH調節劑等，另外還需關注藥液中固體物質濃度、每瓶容器內藥液裝量對凍干工藝的影響。

需關注輔料特性對制劑質量的潛在影響。比如，某些輔料中可能存在過氧化物，對于易氧化原料藥，則需要結合原輔料相容性必要時增加過氧化物的內控。

需結合品種特點，開展全面、詳細的生產工藝研究。包括但不限于以下方面：如原輔料加入順序、配液溫度、pH 值、是否需充氮、光線控制等，應基于研究建立合理的控制。需結合除菌過濾驗證、培養基模擬灌裝驗證和工藝驗證情況，明確除菌過濾參數（如濾芯型號、過濾溫度、壓差或體積流量、過濾時間和完整性檢查等）、灌裝參數（如灌裝速度、灌裝時間等）、凍干參數等。結合包材除熱原驗證、包裝密封性驗證情況，明確工藝中包材清洗滅菌、密封性檢查等工藝參數。同時，穩健的凍干工藝是影響凍干制劑產品質量和穩定性的內在要素之一。建議充分考慮處方組成、裝量、容器及凍干機的性能，結合共晶點、共熔點等研究，對凍干曲線3個階段（預凍、第一階段干燥、第二階段干燥）的關鍵參數進行研究，例如各階段溫度、升或降溫的速率、保溫時間、真空度等參數信息，并結合工藝驗證明確具體的凍干工藝參數。

工藝保持時限應有充分的研究驗證數據支持。無菌藥品的生產應盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間，應通過研究確定藥液配制后至過濾前的放置時間、過濾至灌裝前的放置時間、過濾時間、藥液過濾開始至灌裝結束時間等工藝時限。藥液從配制開始的藥液可放置時限需通過考察藥液穩定性研究確定，考察項目包括但不限于性狀、溶液顏色與澄清度、pH 值、有關物質、含量、可見異物、不溶性微粒、微生物限度等。藥液過濾時間、壓力、流量等參數應有細菌截留驗證???支持。除菌過濾開始至灌裝結束、灌裝開始至進箱結束時限、物料（如分裝容器、無菌器具）滅菌后的最長放置時間等應有培養基模擬灌裝驗證???的支持。比如，對于對空氣中氧或二氧化碳敏感的品種，還需結合產品特性，必要時需關注生產過程中各工序樣品與空氣接觸時間的控制，尤其是半加塞凍干前等與空氣接觸風險高的環節。