類過敏反應(yīng)是中藥注射劑的主要不良反應(yīng)，其物質(zhì)基礎(chǔ)是大分子雜質(zhì)等，污染微生物是大分子雜質(zhì)的來源之一，生產(chǎn)中滅菌工藝選擇不當(dāng)可能增加大分子雜質(zhì)，通過無菌保障體系控制微生物污染是降低過敏原的有效途徑。中藥注射劑全生命周期安全性包括研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用整個(gè)過程的安全問題，而生產(chǎn)階段中原輔料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)環(huán)節(jié)都會(huì)影響中藥注射劑安全性。因此，中藥注射劑安全問題的解決應(yīng)該從源頭控制、過程控制、終端檢查等多方面進(jìn)行。無菌保障體系可從控制微生物污染和降低大分子雜質(zhì)等方面保障中藥注射劑的安全性，企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑微生物的源頭控制和過程控制，特別應(yīng)該關(guān)注原輔料的微生物控制、滅菌工藝的選擇、環(huán)境監(jiān)測和偏差調(diào)查等方面研究，形成提高中藥注射劑安全性的全面質(zhì)量控制策略。
中藥注射劑在我國的研制及使用已有近八十年，是中國中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中的一個(gè)重要里程碑［1］，其銷售總規(guī)模已達(dá)千億元［2］，是我國中成藥的特色品種。在中藥采購金 額最高的品種中，80%是中藥注射劑［3］。截至2020年4月24日，我國共有一百三十多個(gè)品種 949 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)的中藥 注射劑，涉及二百一十多家企業(yè)，分布于 28 個(gè)省份［2，4］， 其中臨床常用的品種有 30 個(gè)左右［4］。魚腥草注射液、香丹 注射液、柴胡注射液、丹參注射液的批準(zhǔn)文號(hào)較多，均超過50個(gè)，這4個(gè)品種僅占中藥注射劑品種的3%，批準(zhǔn)文號(hào)卻占中藥注射劑總批準(zhǔn)文號(hào)的35%。中藥注射劑作用迅速，生物利用度高，能夠解決中醫(yī)臨床沒有急癥用藥的痼 疾［5］，尤其在我國抗擊新型冠狀病毒中，中藥注射劑以藥效迅速、作用可靠、使用范圍廣等優(yōu)勢發(fā)揮重要作用［6］。盡管如此，中藥注射劑依然存在基礎(chǔ)研究不充分，不良反應(yīng)頻發(fā)等問題，其安全性受到廣泛關(guān)注，制約中藥注射劑的發(fā)展，亟待研究引起中藥注射劑不良反應(yīng)的原因、物質(zhì)基礎(chǔ)、發(fā)生機(jī)制及質(zhì)量控制等，以提高中藥注射劑的安全性。
中藥注射劑的安全性是制約其發(fā)展的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題，而不良反應(yīng)是影響中藥注射劑安全性的主要因素。引起中藥注射劑不良反應(yīng)的原因較多，主要有基礎(chǔ)研究較為薄弱，特別是物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)研究不充分、原料藥質(zhì)量可控性差、生產(chǎn)工藝及相關(guān)技術(shù)不完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量控制滯后、產(chǎn)品的再開發(fā)和再評(píng)價(jià)缺乏等［3-4，7-8］。不良反應(yīng)有過敏樣反應(yīng) ( 類過敏反應(yīng)) 、刺激反應(yīng)、熱原反應(yīng)等［9］，其中類過敏反應(yīng)約占 77%，主要表現(xiàn)在皮膚、消化、呼吸、神經(jīng)、心血管等系統(tǒng)［5］。類過敏反應(yīng)的過敏原具有多成分多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，研究尚不充分［1，5，10-14］，其中動(dòng)植物蛋白、鞣質(zhì)、雜質(zhì)等極易作為致敏原引起過敏反應(yīng)［15］。此外，經(jīng)滅菌后的殘留菌體及代謝產(chǎn)物也可能成為過敏原。中藥注射劑全生命周期安全性包括中藥注射劑從研發(fā)、生產(chǎn)、流通到臨床使用整個(gè)過程的安全問題，而生產(chǎn)階段是影響中藥注射劑安全性的主要方面。中藥注射劑全生命周期安全性影響因素，分析和控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)，減少過敏原的引入和形成對于保障中藥注射劑的安全性具有重要意義。
“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)” (QbD) 理念已被業(yè)界廣泛接受，中藥注射劑新藥應(yīng)在研發(fā)階段盡可能明確不良反應(yīng)，設(shè)計(jì)開發(fā)出安全性高，質(zhì)量可靠的新藥。已上市品種，由于歷史原因，部分中藥注射劑物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及不良反應(yīng)原因和機(jī)制研究不深入，缺乏系統(tǒng)的臨床研究［16］，大部分品種仍停留在藥效評(píng)價(jià)水平，難以進(jìn)行質(zhì)量控制［17］。因此，對已上市中藥注射劑品種進(jìn)行再評(píng)價(jià)乃至二次開發(fā)實(shí)屬必要。以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)為核心的中藥注射劑作用機(jī)制研究［17］等思路的提出，有助于逐漸明確中藥注射劑的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，存精去雜，設(shè)計(jì)和優(yōu)化中藥注射劑處方，從根本上減少毒副作用，提高安全性。在生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)和選擇的各環(huán)節(jié)，應(yīng)考慮引入微生物的風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮采用藥液過濾、藥液存放時(shí)限控制等方法來降低注射劑滅菌前的生物負(fù)載。生產(chǎn)階段是影響中藥注射劑安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，涉及到多個(gè)工藝單元，主要包括提取、過濾、濃縮、醇沉、吸附、洗脫、收膏、干燥、配 液、滅菌、灌裝等［18］，而生產(chǎn)階段的原輔料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、偏差調(diào)查以及采取的糾正與預(yù)防措施等都會(huì)影響到安全性，從原輔料、滅菌工藝、加工環(huán)節(jié)等多個(gè)環(huán)節(jié)降低蛋白質(zhì)大分子、熱原、毒素、雜質(zhì)等的引入，是降低過敏原的有效途徑。原輔料中的大分子可能引起不良反應(yīng)，其主要來源可分為內(nèi)源性和外源性。內(nèi)源性雜質(zhì)來自于藥材中的核酸、蛋白質(zhì)、多糖、樹脂、鞣質(zhì)等; 外源性的雜質(zhì)來自微生物污染和人為添加的輔料如聚山梨酯80［19］，將魚腥草注射液中聚山梨酯 80 更換為注射級(jí)別并降低濃度可降低類過敏反應(yīng)［20］。長期以來忽視的中藥原料微生物污染問題可能導(dǎo)致殘留菌體及代謝產(chǎn)物通過原料環(huán)節(jié)引入中藥注射劑，引起不良反應(yīng)。中藥注射劑的劑型較新但技術(shù)含量略低，在制備工藝方面也存在問題［21］。中藥注射劑普遍采用水醇法、醇水法、水蒸氣蒸餾法等工藝制備，雖經(jīng)大孔樹脂吸附、活性炭吸附、膜過濾等工藝精制，但都無法將色素、鞣質(zhì)、樹脂及其他大分子雜質(zhì)充分去除［13，22-23］。工藝中的包裝材料及生產(chǎn)過程潔凈度不合格，也易導(dǎo)致中藥注射劑中引入異物、纖維等未濾除的物質(zhì)，引起不良反應(yīng)［7］。滅菌工藝中常用的濕熱滅菌可能影響制劑有效成分，而且可能改變其 pH 值、澄明度，從而影響藥物的質(zhì)量及用藥安全［24］，工藝的不完善可能是中藥注射劑在臨床上引起類過敏反應(yīng)最根本原因［13］。生產(chǎn)工藝特別是滅菌工藝的選擇是生產(chǎn)階段保障中藥注射劑安全性的重要方面，應(yīng)根據(jù)滅菌工藝選擇的決策樹確定適合的滅菌工藝。1. 2. 3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無菌檢查是反映注射劑無菌性的關(guān)鍵指標(biāo)，是中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分。由于污染微生物具有隨機(jī)性和不均一性的分布特點(diǎn)，而無菌檢查法是基于概率的方法，自身存在局限性，更應(yīng)注重方法的適用性。理化標(biāo)準(zhǔn)方面，采用指紋圖譜等質(zhì)量控制方法，可較為全面的評(píng)價(jià)中藥注射劑的安全性［25-27］，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于保障其安全性具有重要意義。在流通階段中藥注射劑的安全性也不能忽視，主要涉及運(yùn)輸、儲(chǔ)藏等環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制。中藥制劑的運(yùn)輸要根據(jù)劑型的特點(diǎn)，避免光照、潮濕等不利因素，減少不良反應(yīng)［21］。如刺五加事件就是由于雨水浸泡導(dǎo)致藥品污染經(jīng)銷商更換標(biāo)簽［28］，即為流通階段控制不嚴(yán)導(dǎo)致的安全性問題。在臨床使用階段尚存在說明書對臨床用藥指導(dǎo)不足和臨床應(yīng)用環(huán)節(jié)不合理等問題［29］。例如超說明書使用問題主要表現(xiàn)為超溶媒、超單次劑量、超療程、超適應(yīng)癥［30］，臨床使用環(huán)節(jié)溶媒的種類、溫度、pH 值、溶解度的改變等［31］，合并用藥的數(shù)量［32］等因素都可能引起不良反應(yīng)。此外，使用環(huán)節(jié)的環(huán)境衛(wèi)生不良、消毒不當(dāng)、操作失誤都有是可能引入微生物的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，應(yīng)予以重視。
