GMP管理中潔凈服存在主要風險點的探討
《藥品生產質量管理規范》中生產管理和質量管理相關規范要求旨在最大限度降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險。人員是實現各個操作的最主要要素，同時也是防止交叉污染的控制難點，對人員的有效防護可以有效避免交叉污染。潔凈服為人員防護提供了重要的保障，其管理及使用變得非常關鍵。目前業界對該部分有效討論較少，本文匯總分析 2013~2023 年，國內國家局飛檢及國外 FDA 警告信中關于潔凈服管理和使用過程的缺陷，結合中國 GMP、EU GMP、FDA cGMP、PIC/S GMP、WHO GMP、醫藥工業潔凈廠房設計標準等法規或行業指南，對潔凈服管理過程中存在的主要風險點進行討論，并提出相對應的對策，希望為藥品生產企業和監管檢查提供參考。2010 版 GMP 第三十四條中規定任何進入生產區的人員均應當按照規定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。在附錄 1 無菌藥品第二十四條規定工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。其中對 D 級潔凈區著裝要求規定如下：應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋。應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應當采取適當措施，以避免帶入潔凈區外的污染物。FDA CFR 211 Sec. 211.28 中規定從事藥品生產、加工、包裝和貯存的人員，應穿著符合其操作要求的潔凈服，穿著必要的防護服飾，諸如頭臉部面罩、手套、護袖，以防止藥物受到污染。EU GMP 附錄 1 無菌藥品的生產中明確規定了不同級別潔凈區的著裝要求，并指出潔凈區所用工作服的清洗和處理應確保其不引入污染物，工作服的清洗應遵循書面規程，最好設置單獨的洗衣間。工作服處理不當會損壞纖維并由此增加散發粒子的風險。WHO GMP 指出人員應穿戴適合于他們所從事的生產活動的潔凈服裝，并定期更換?應穿戴防護衣物以保護頭、臉、手和臂，以防污染中間體和 APIs，人員應避免直接接觸中間體或 APIs?ICH Q7a 中規定員工應當穿著與其所從事生產操作相適應的干凈服裝，必要時應當更換。如有必要，還應穿戴額外的包括：頭、臉、手和臂等部位的防護服，以免原料藥和中間體受到污染。3、2013~2023 年國內國家局飛檢及國外 FDA 警告信關于潔凈服管理方面存在的主要問題分析(1)保護產品不受潔凈區外部環境的污染，主要污染源來自工作鞋、衣服、潔凈室室外空氣的進入等；進入潔凈衣脫衣區的氣流應相對于走廊和工藝操作室保持負壓，以防止微粒脫離衣服。(2)個別生產人員體檢時未進行皮膚項檢查；制粒干燥崗、包衣崗、內包崗的操作人員均裸手操作。操作人員未按照更衣程序更衣潔凈服進入潔凈區。(3)某原液車間 C 級工衛間中洗衣機進水管路與純化水循環出口直接相連，造成盲端過長容易造成回流增加純化水生物負荷，該崗位洗衣機操作 SOP 中缺少必要的防污染或監控措施。(4)《無菌區工衣、工鞋清洗滅菌操作規程》規定工衣滅菌100次后應進行更換，而某眼膏車間工衣清洗滅菌記錄未記錄滅菌次數。(5)員工在生產某無菌原料藥時穿著的潔凈服從頭罩、拉鏈到褲子的珩縫都有開線，衣料松散或有其他破損，無菌衣不足以防止無菌藥品受到來自員工身體脫落的顆粒物和微生物的污染。(6)潔凈服未進行編號管理，不同潔凈級別的潔凈服在一起清洗、整理。材質要求：潔凈區工作服要求采用光滑、無纖維脫落、不起球、不斷絲、不易產生靜電、不黏附粒子的材質。款式要求：潔凈區工作服包括潔凈服和無菌服兩種，潔凈服采用三連體式潔凈服(上下聯體并連帽)，無口袋、無橫褶、無腰帶，接縫嚴密，光潔，無紐扣，領口、袖口、褲口加松緊口。三連體式潔凈服與高筒式潔凈鞋配套使用。無菌服采用四連體式潔凈服(上下聯體并連鞋、帽)，無口袋、無橫褶、無腰帶，接縫嚴密，光潔，無紐扣，領口、袖口、褲口加松緊口，無菌服需要經過滅菌后才能使用。無菌服與圓口布鞋配套使用同時要求潔凈服和無菌服能夠有效包蓋腳部、毛發，并能阻留人體脫落物。性能要求：潔凈服除了衣服本身不能成為散發塵源以外，還兼有防人體散發塵埃的濾塵性。潔凈服需使用100%滌綸長絲，來降低發塵量；使用導電纖維且通過相應密度的織造，來達到抗靜電功能減少塵埃吸附，又能減少或降低服裝本身及人體對潔凈區或藥品的污染。其材質應對洗滌、消毒處理及高壓蒸汽滅菌有耐久性，其防塵、防菌、防靜電性能穩定，同時在藥品生產過程中，會經常接觸溶媒、強酸、強堿、清洗劑等強腐蝕性的化學藥品，所以潔凈服還要求具有一定的耐腐蝕性。潔凈服選型應充分考慮上述三方面的要求，另外，潔凈服尺寸大小還應保證每個穿戴人員的舒適性。對于新購進潔凈服識別號的制作不宜采用油印的方式，雖然油印很方便也很省錢，但是其制作本身就已經帶來了污染，建議定制潔凈服的時候可以提前跟供應商溝通。潔凈服的材質選擇，要與潔凈服使用區域相適應，要選擇不脫落纖維或微粒的材質，要耐受清洗消毒或滅菌，能阻留顆粒物及微生物散發。起到保護人員與藥品生產環境、設備設施及藥品本身的需要。風險點：(1)潔凈服選型不合理，特別是不同的潔凈等級，衣服要與潔凈等級相適應。(2)對于粉塵量較大的區域，應根據環境選擇與工藝相適應的潔凈區。(3)潔凈服的號碼應滿足穿戴舒適的要求。清洗潔凈服使用的洗衣機選型是保證潔凈服潔凈狀態的關鍵，但是業界對此關注較少，存在的風險也較大。目前大多的藥品生產企業選擇家用型的洗衣機，進行潔凈服和潔凈鞋的清洗。甚至存在清洗潔凈服與潔凈鞋共用洗衣機的情形，家用洗衣機的清潔存在死角多，難拆卸的問題。特別是洗衣機的底部如果清洗不徹底會導致細菌滋生、異味、洗衣清潔、烘干效果下降。引入顆粒物、纖維、微生物、洗滌劑等異物，對于潔凈區的生產風險防控來說是一個嚴重的挑戰，給產品帶來潛在質量風險，同時也威脅使用者健康。一項針對公共洗衣機的真菌污染研究顯示，高達 82%的洗衣機檢出真菌，這些真菌主要集中在洗衣機內側橡膠門密封處，研究證實這些真菌可以通過洗衣機傳播到清潔衣物上，該研究強調需要定期對洗衣機進行徹底清潔和消毒，以切實消除真菌污染隱患，這對于無菌藥品的生產至關重要。洗衣機設備維護應該建立SOP書面程序，明確日常清潔、定期消毒、定期監測設備清潔狀態和清潔水平等要求，并做好相應記錄。風險點：(1)洗衣機選型未考慮設備的清潔死角引入的二次污染。(2)潔凈服與潔凈鞋等其他附屬防護用品共用洗衣機，未考慮它們微生物負載水平不同引起的交叉污染。(3)洗衣機未建立日常清潔、消毒維護管理程序。潔凈服清潔首先應該制定詳細的 SOP 文件，對清潔的程序、清潔劑的使用進行明確規定，對烘干的時間等清洗參數，進行必要的驗證。明確清洗設備名稱編號，型號規格，清潔程序、清潔物品的最差條件(臟衣服滯留時間/一次清潔最大數量)、清洗時間、洗滌劑用量、清潔干燥后，明確取樣部位，取樣方式，監測指標，以此來評價清潔效果，另外針對潔凈服存放方式和儲存條件，根據微生物取樣驗證結果來確定潔凈服存放時限。若潔凈服涉及從一般區的轉運，則還應開展轉運過程確認。潔凈區工作服、工作鞋應該在相應級別的潔凈區內進行清洗，如局部百級內使用的無菌服及工作鞋應該在至少萬級的潔凈區內清洗，而萬級潔凈區內使用的潔凈服及工作鞋應該在至少十萬級潔凈區內進行洗滌。不同潔凈級別的潔凈工作服應該分別進行清洗，并且按照先洗滌潔凈級別高的無菌服，后洗潔凈級別較低的。無菌區使用的潔凈服通常需要進行滅菌處理，應將裝有無菌服的滅菌袋轉移到熱合間，啟動封口機進行封口，然后將封好口的滅菌袋放入濕熱滅菌器內，按照設定好的條件進行濕熱滅菌，并應開展滅菌程序的驗證，以證明無菌保證水平，潔凈服濕熱滅菌法驗證前應對滅菌的設備、部件的裝載方式進行全面的風險評估，應檢查設備設施及檢測手段的完整性，其中包括：蒸汽的物理性質，潔凈壓縮空氣的質量應滿足環境監測質量要求；高壓滅菌柜的密閉性應通過相應的檢測。滅菌完畢的潔凈服，應該維持無菌的狀態，做好狀態標識。潔凈服清洗、滅菌的頻次應該基于驗證的方式獲得，可以通過調整穿著的最長時限，取表面微生物檢測潔凈服表面的微生物穿透情況，以此確定合理的潔凈服允許的穿著時限。風險點：(1)潔凈服清洗程序中關鍵清洗參數規定不詳，不能保證清潔效果的一致性。(2)潔凈服清洗、滅菌等程序未開展必要的驗證，不能保證清洗、滅菌程序的持續有效性。潔凈服管理應參考 GMP 中物料管理，建立生命周期的管理程序，潔凈服必須從經批準的合格供應商處采購，其供應商管理應按照 GMP 供應商管理要求完成必要的資質評估、審計、批準等流程。潔凈服生產商應有 ISO9000 質量體系，具備制藥行業潔凈服生產經驗，生產商使用的原料及配件輔件具有相應的檢測證明；潔凈服第三方實驗室驗證數據齊全；推薦產品隨貨有批次檢驗報告(COA)支持，便于追溯。入庫、驗收管理及編碼管理，潔凈服入庫驗收應關注廠家檢測報告，包括潔凈性能、阻隔性能、抗靜電性能、舒適性能。潔凈服入庫前，要對潔凈服的號碼進行確認，同時應該及時確認衣服的編碼，登記入冊。在日常使用中，建議通過不同區域使用不同顏色和／或不同樣式的潔凈服來防止人員的混淆。隨著潔凈服反復的清洗、消毒、滅菌，潔凈服攔截人體散發出的顆粒及微生物的效率可能會隨之降低，同時潔凈服自身發塵量也會隨之增加，這些指標的變化程度，直接決定了潔凈服的理論最多清洗、消毒、滅菌循環次數與使用壽命的長短[。潔凈服的報廢管理，潔凈區和 CNC 區工作服出現以下情況時，必須做報廢處理：(1)超過驗證的清洗和滅菌次數.(2)袖口破損、腳口破損、破洞、纖維勾出等不能保證隔離效果的破損。風險點：(1)潔凈服供應商未開展必要的資質確認；(2)未建立潔凈服入庫驗收程序；(3)未規定潔凈服最大使用次數，或直接引用供應商提供的潔凈服使用次數，未開展必要的確認。對于這類衣服應該重點關注交叉污染的風險，不同崗位的潔凈服混合一起進行清潔，肯定會導致新的交叉污染的風險。結合 GMP 規范要求，生產產品特性、廠房設計布局評估進行清洗設備配置來降低清洗、整理存放過程中的污染及交叉污染。在潔凈服的選擇方面應該結合生產產品特性及清洗設備的適應性等評估選擇潔凈服制作的材料、樣式、清洗用水、清洗 SOP。結合 GMP 規范要求，生產產品特性評估潔凈清洗設備、潔凈服清洗、整理轉運、存儲需要達到什么級別的環境。對整個潔凈服管理結果進行檢測，證明潔凈服管理輸出結果能夠最大限度地降低潔凈服管理過程中的污染及交叉污染。要區別無菌生產使用的潔凈服、清洗設備與非無菌生產使用的潔凈服，要根據自身產品的潔凈度級別選擇，投入產出比太高不經濟浪費，太低不能滿足要求。
