人表皮生長因子受體2(HER2)突變在非小細胞肺癌(NSCLC)中的發生率約為2%~4%,常見于不吸煙、女性、腦轉移和肺腺癌患者。目前,HER2突變型NSCLC標準一線治療為鉑類化療和免疫治療,后線治療的選擇有限,疾病晚期患者亟需更多有效的治療方式。
瑞康曲妥珠單抗(trastuzumab rezetecan)是一種靶向HER2的新型抗體-藥物偶聯物(ADC),可通過與表達HER2的腫瘤細胞結合并內吞釋放毒素,從而誘導腫瘤細胞凋亡。既往瑞康曲妥珠單抗早期臨床研究發現,瑞康曲妥珠單抗在多個擴展劑量下,對不同類型晚期實體瘤均具有良好的安全性特征。
近日,由上海市胸科醫院陸舜教授團隊領銜的HORIZON-Lung試驗結果發表于The Lancet Oncology,研究結果顯示,對于既往接受過治療的HER2突變型NSCLC患者,使用瑞康曲妥珠單抗可達到具有臨床意義的抗腫瘤活性,客觀緩解率(ORR)達到73%、6個月持續緩解率為83.9%、疾病控制率為98.9%、96.7%患者腫瘤縮小、中位無進展生存期(PFS)為11.5個月,安全性可控。
The Lancet Oncology發表的同期社論表示:“鑒于瑞康曲妥珠單抗與其他新興治療方法所取得的進展,未來NSCLC中的HER2突變患者有望像其他突變類型(如EGFR或ALK)患者一樣獲得有效的治療和疾病控制”。藥明康德內容團隊特邀陸舜教授深度解讀該研究。
藥明康德內容團隊:瑞康曲妥珠單抗的客觀緩解率和疾病控制率均較好,間質性肺病嚴重程度也較輕,這與瑞康曲妥珠單抗哪些獨特的藥物設計有關?陸舜教授:瑞康曲妥珠單抗是特異性靶向HER2 ADC,從研發角度看,瑞康曲妥珠單抗能夠實現高效低毒特性的原因主要有三個方面:首先,毒素方面創新性地使用了更強載荷瑞澤替康,作為新一代拓撲異構酶I抑制劑,其細胞毒性IC50值更低,脂溶性與透膜性相較于DXd更強,潛在的旁觀者殺傷效應更強。其次,DAR值的設計是第二個亮點,DAR值指的是附著在單個單抗上的有效載荷分子的平均數量,瑞康曲妥珠單抗DAR值為6,這樣的設計,減少了毒素進入人體的總量,更貼合亞裔患者對化療毒性的耐受閾值。在確保療效的基礎上兼顧了安全性,降低了潛在的不良反應發生率。最后,瑞康曲妥珠單抗的毒素在與連接子結合處,創新性地引入了手性環丙基結構,極大地提升了載荷與連接子結合后在血漿中的穩定性,21天血漿中載荷釋放率<1%,結構更加穩定,避免了毒素在血漿中不受控釋放,帶來更加安全的特性。藥明康德內容團隊:目前HER2突變型NSCLC的后線治療存在哪些臨床局限?本次研究結果對臨床治療實踐有何參考價值?陸舜教授:HER2突變型NSCLC是一種罕見但極具挑戰的肺癌亞型,盡管HER2突變是明確的驅動基因,但傳統二線治療方案如化療、免疫治療及目前獲批的泛HER-TKI的療效有限。這類患者長期面臨“無有效藥可用”的困境。瑞康曲妥珠單抗在先前接受過治療的HER2突變型NSCLC患者ORR達73.4%,中位緩解持續時間仍未達到;持久的疾病控制,DCR達98.9%,中位PFS達11.5個月,接近1年;且在不同亞組患者中均觀察到療效獲益。研究結果證實了瑞康曲妥珠單抗的療效,也提示ADC在肺癌治療中的巨大潛力。藥明康德內容團隊:目前,您牽頭開展了一項瑞康曲妥珠單抗對比免疫聯合化療一線治療HER2突變型NSCLC的3期臨床研究,能否請您簡單介紹下該研究背景和目的?陸舜教授:基于HORIZON-Lung研究獲得的良好療效與安全性數據,我們已啟動一項多中心3期臨床試驗(NCT06430437),旨在對比瑞康曲妥珠單抗與含鉑化療聯合免疫治療在HER2突變型NSCLC一線治療中的療效和安全性,探索更早地使用瑞康曲妥珠單抗能否為這部分患者帶來生存獲益。我們希望“好藥先用”能夠為肺癌患者帶來更長的生存與更優的生活質量。HORIZON-Lung試驗是在中國35家醫學中心開展的一項多中心、單臂、1/2期臨床試驗。研究納入年齡18~75歲的HER2突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者94例。所有患者均符合以下入選條件:1)既往接受過化療和PD-1/PD-L1抑制劑(同時治療或序貫治療)、治療期間或治療后疾病發生進展,或是患者對治療不耐受;2)東部腫瘤協作組(ECOG)體能評分為0~1分;3)根據實體瘤療效評價標準(RECIST4)1.1版本,至少有一處可測量的顱外病變;4)可提供12個月內的腫瘤組織用于分析;5)預期壽命至少為12周。所有患者均靜脈注射4.8 mg/kg的瑞康曲妥珠單抗,每3周一次。所有患者中,45%(42/94)為男性、26%(24/94)入組時存在腦轉移、外顯子20插入突變為主要突變類型[72%(68/94)為Ala775_Gly776insTyrValMetAla突變]、既往治療中位線數為2線。截至2024年6月16日,中位隨訪時間為8.7個月,65%(61/94)例患者仍在接受治療。研究結果顯示,經獨立審查委員評估確認客觀緩解率為73%(69/94),均為部分緩解;25%(23/94)患者病情穩定;疾病控制率為98.9%;96.7%患者腫瘤縮小。經研究者評估的客觀緩解率與獨立審查委員的評估結果相一致。確認達到客觀緩解的69例患者,中位持續緩解時間尚在積累中(95%CI:8.3個月~未達到),74%(51/69)患者在數據截止日期時持續緩解,6個月持續緩解率(事后分析)為83.9%。此外,在預先設定和事后基線亞組ORR指標分析中,無論既往治療線數如何(既往一線治療患者72.1% vs. 既往≥2線治療患者74.5%)、是否使用酪氨酸激酶抑制劑(使用TKI患者77.3% vs. 未使用TKI患者72.2%)、是否存在腦轉移(腦轉移患者87.5% vs. 無腦轉移患者68.6%),研究人員均觀察到患者使用瑞康曲妥珠單抗后可獲得更高緩解率。截至2024年6月14日,經獨立審查委員評估確認27%(25/94)患者發生疾病進展或死亡。中位PFS為11.5個月(95%CI:9.9個月~未達到),6個月的無進展生存率(事后分析)為86.8%(95%CI:77.4%~92.5%)。事后分析還發現,基線時有腦轉移和無腦轉移患者的中位PFS分別為9.9個月(95%CI:8.4個月~未達到)和11.5個月(95%CI:10.5個月~未達到);而Ala775_Gly776insTyrValMetAla突變患者和其他突變患者中位PFS分別為12.3個月(95%CI:9.9個月~未達到)和11.5個月(95%CI:7.6個月~未達到)。總生存期數據尚不成熟,已記錄到有3例(3%)患者死亡。安全性方面,中位持續治療時間為8.0個月,所有患者均發生了至少1起治療相關不良事件,其中62%(58/94)患者報告了3級及以上不良事件,主要為中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低、貧血等。2例患者因不良事件(惡性腫瘤進展)死亡,經研究者評估與治療無關。整體而言,瑞康曲妥珠單抗治療中止率較低(1%),未發生因治療相關不良事件導致的死亡,安全性特征可控。