人表皮生長因子受體2（HER2）突變在非小細胞肺癌（NSCLC）中的發生率約為2%~4%，常見于不吸煙、女性、腦轉移和肺腺癌患者。目前，HER2突變型NSCLC標準一線治療為鉑類化療和免疫治療，后線治療的選擇有限，疾病晚期患者亟需更多有效的治療方式。
瑞康曲妥珠單抗（trastuzumab rezetecan）是一種靶向HER2的新型抗體-藥物偶聯物（ADC），可通過與表達HER2的腫瘤細胞結合并內吞釋放毒素，從而誘導腫瘤細胞凋亡。既往瑞康曲妥珠單抗早期臨床研究發現，瑞康曲妥珠單抗在多個擴展劑量下，對不同類型晚期實體瘤均具有良好的安全性特征。
近日，由上海市胸科醫院陸舜教授團隊領銜的HORIZON-Lung試驗結果發表于The Lancet Oncology，研究結果顯示，對于既往接受過治療的HER2突變型NSCLC患者，使用瑞康曲妥珠單抗可達到具有臨床意義的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）達到73%、6個月持續緩解率為83.9%、疾病控制率為98.9%、96.7%患者腫瘤縮小、中位無進展生存期（PFS）為11.5個月，安全性可控。
The Lancet Oncology發表的同期社論表示：“鑒于瑞康曲妥珠單抗與其他新興治療方法所取得的進展，未來NSCLC中的HER2突變患者有望像其他突變類型（如EGFR或ALK）患者一樣獲得有效的治療和疾病控制”。藥明康德內容團隊特邀陸舜教授深度解讀該研究。
藥明康德內容團隊：瑞康曲妥珠單抗的客觀緩解率和疾病控制率均較好，間質性肺病嚴重程度也較輕，這與瑞康曲妥珠單抗哪些獨特的藥物設計有關？陸舜教授：瑞康曲妥珠單抗是特異性靶向HER2 ADC，從研發角度看，瑞康曲妥珠單抗能夠實現高效低毒特性的原因主要有三個方面：首先，毒素方面創新性地使用了更強載荷瑞澤替康，作為新一代拓撲異構酶I抑制劑，其細胞毒性IC50值更低，脂溶性與透膜性相較于DXd更強，潛在的旁觀者殺傷效應更強。其次，DAR值的設計是第二個亮點，DAR值指的是附著在單個單抗上的有效載荷分子的平均數量，瑞康曲妥珠單抗DAR值為6，這樣的設計，減少了毒素進入人體的總量，更貼合亞裔患者對化療毒性的耐受閾值。在確保療效的基礎上兼顧了安全性，降低了潛在的不良反應發生率。最后，瑞康曲妥珠單抗的毒素在與連接子結合處，創新性地引入了手性環丙基結構，極大地提升了載荷與連接子結合后在血漿中的穩定性，21天血漿中載荷釋放率<1%，結構更加穩定，避免了毒素在血漿中不受控釋放，帶來更加安全的特性。藥明康德內容團隊：目前HER2突變型NSCLC的后線治療存在哪些臨床局限？本次研究結果對臨床治療實踐有何參考價值？陸舜教授：HER2突變型NSCLC是一種罕見但極具挑戰的肺癌亞型，盡管HER2突變是明確的驅動基因，但傳統二線治療方案如化療、免疫治療及目前獲批的泛HER-TKI的療效有限。這類患者長期面臨“無有效藥可用”的困境。瑞康曲妥珠單抗在先前接受過治療的HER2突變型NSCLC患者ORR達73.4%，中位緩解持續時間仍未達到；持久的疾病控制，DCR達98.9%，中位PFS達11.5個月，接近1年；且在不同亞組患者中均觀察到療效獲益。研究結果證實了瑞康曲妥珠單抗的療效，也提示ADC在肺癌治療中的巨大潛力。藥明康德內容團隊：目前，您牽頭開展了一項瑞康曲妥珠單抗對比免疫聯合化療一線治療HER2突變型NSCLC的3期臨床研究，能否請您簡單介紹下該研究背景和目的？陸舜教授：基于HORIZON-Lung研究獲得的良好療效與安全性數據，我們已啟動一項多中心3期臨床試驗（NCT06430437），旨在對比瑞康曲妥珠單抗與含鉑化療聯合免疫治療在HER2突變型NSCLC一線治療中的療效和安全性，探索更早地使用瑞康曲妥珠單抗能否為這部分患者帶來生存獲益。我們希望“好藥先用”能夠為肺癌患者帶來更長的生存與更優的生活質量。HORIZON-Lung試驗是在中國35家醫學中心開展的一項多中心、單臂、1/2期臨床試驗。研究納入年齡18~75歲的HER2突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者94例。所有患者均符合以下入選條件：1）既往接受過化療和PD-1/PD-L1抑制劑（同時治療或序貫治療）、治療期間或治療后疾病發生進展，或是患者對治療不耐受；2）東部腫瘤協作組（ECOG）體能評分為0~1分；3）根據實體瘤療效評價標準（RECIST4）1.1版本，至少有一處可測量的顱外病變；4）可提供12個月內的腫瘤組織用于分析；5）預期壽命至少為12周。所有患者均靜脈注射4.8 mg/kg的瑞康曲妥珠單抗，每3周一次。所有患者中，45%（42/94）為男性、26%（24/94）入組時存在腦轉移、外顯子20插入突變為主要突變類型[72%（68/94）為Ala775_Gly776insTyrValMetAla突變]、既往治療中位線數為2線。截至2024年6月16日，中位隨訪時間為8.7個月，65%（61/94）例患者仍在接受治療。研究結果顯示，經獨立審查委員評估確認客觀緩解率為73%（69/94），均為部分緩解；25%（23/94）患者病情穩定；疾病控制率為98.9%；96.7%患者腫瘤縮小。經研究者評估的客觀緩解率與獨立審查委員的評估結果相一致。確認達到客觀緩解的69例患者，中位持續緩解時間尚在積累中（95%CI：8.3個月~未達到），74%（51/69）患者在數據截止日期時持續緩解，6個月持續緩解率（事后分析）為83.9%。此外，在預先設定和事后基線亞組ORR指標分析中，無論既往治療線數如何（既往一線治療患者72.1% vs. 既往≥2線治療患者74.5%）、是否使用酪氨酸激酶抑制劑（使用TKI患者77.3% vs. 未使用TKI患者72.2%）、是否存在腦轉移（腦轉移患者87.5% vs. 無腦轉移患者68.6%），研究人員均觀察到患者使用瑞康曲妥珠單抗后可獲得更高緩解率。截至2024年6月14日，經獨立審查委員評估確認27%（25/94）患者發生疾病進展或死亡。中位PFS為11.5個月（95%CI：9.9個月~未達到），6個月的無進展生存率（事后分析）為86.8%（95%CI：77.4%~92.5%）。事后分析還發現，基線時有腦轉移和無腦轉移患者的中位PFS分別為9.9個月（95%CI：8.4個月~未達到）和11.5個月（95%CI：10.5個月~未達到）；而Ala775_Gly776insTyrValMetAla突變患者和其他突變患者中位PFS分別為12.3個月（95%CI：9.9個月~未達到）和11.5個月（95%CI：7.6個月~未達到）。總生存期數據尚不成熟，已記錄到有3例（3%）患者死亡。安全性方面，中位持續治療時間為8.0個月，所有患者均發生了至少1起治療相關不良事件，其中62%（58/94）患者報告了3級及以上不良事件，主要為中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低、貧血等。2例患者因不良事件（惡性腫瘤進展）死亡，經研究者評估與治療無關。整體而言，瑞康曲妥珠單抗治療中止率較低（1%），未發生因治療相關不良事件導致的死亡，安全性特征可控。
