當前管線的活躍水平還體現在I期項目的顯著增多。比起2024年的26個I期項目及25種治療藥物,2025年I期項目數量為48個,治療藥物45種,幾乎是2024年的兩倍。隨著對AD的病理過程及分子機制的廣泛研究,當前管線中多樣化的治療靶點為AD的新療法奠定了更樂觀的前景。
疾病機制與治療靶點的演進
AD的發病機理復雜,假說眾多,其中主導AD研究和藥物研發的理論是淀粉樣蛋白假說,該假說認為AD的主要病因是腦中β淀粉樣蛋白(Amyloid β, Aβ)的累積及其引發的一連串負面影響,包括神經元功能障礙、腦細胞死亡和神經炎癥。遺傳學證據也表明,家族中關鍵基因的突變與疾病的早期發病有關。
兩種治療AD的藥物--渤健&衛材的Leqembi(lecanemab)和禮來的Kisunla(donanemab)分別于 2023 年和 2024 年在美國獲批上市,這兩種藥物都有助于清除大腦中的淀粉樣蛋白,為輕度AD患者提供幫助。根據臨床試驗,這兩種藥物可將疾病的進展速度減慢約三分之一。
然而Aβ假說推進的藥物研發并不足以給予行業足夠的提振,因為過去數十年對Aβ的單一關注并未獲得足夠的收益。因此,當前投資者和專家都傾向于看到更多樣化的靶點選擇。2025年的182項臨床試驗的藥物針對了15種病理過程,其中靶向Aβ的治療方案為25個,占總數的18%;針對免疫炎癥和tau蛋白則分別為24個(17%)和15個(11%)。
藥物再利用和組合療法
值得注意的是,2025年AD管線中的138種藥物中有46種都是藥物再利用(Drug Repurposing)的情形,在臨床I期/II期/III期中分別占比16%/41%/39%。藥物再利用可以依托其已知的安全性和毒理學信息,加快批準速度減少開發成本。以下四種再利用的藥物都會在2025年完成臨床III期試驗。
諾和諾德的司美格魯肽(semaglutide)是近年糖尿病和減肥領域的熱門藥物,具有抗炎和新陳代謝的功效,被測試用于治療輕度認知障礙。
Piromelatine 對大腦中的褪黑激素和血清素受體起作用,有助于改善睡眠來減緩AD的進展,因為健康的睡眠被認為能提高淀粉樣蛋白和其他廢物蛋白的清除率。
Mirodenafil(AR1001)最初是為治療勃起功能障礙而開發的,目前正在進行神經保護特性測試。這種藥物能提高大腦中cGMP(環磷酸鳥苷)水平,進而激活支持神經細胞存活和改善腦細胞間連接的通路。這類藥物已知能改善血液流動,因此Mirodenafil也可能對大腦血管健康產生影響。
另一種再利用藥物是Nabilone,它能與人體內的大麻素受體相互作用,最初被開發用于治療癌癥化療患者的惡心和嘔吐,現在正作為一種治療AD患者躁動和行為問題的潛在藥物接受測試。
此外,20個臨床試驗(11%)使用了組合療法。藥效學組合療法的試驗有10項,其中兩項使用了達沙替尼和槲皮素的解毒組合清除老化和功能失調的細胞,從而緩解神經炎癥;藥代動力學組合療法的試驗有10項,包括右美沙芬+CYP2D6 抑制劑組合(6項)和呫諾美林+曲司氯銨(4項),都旨在增加目標藥物進入中樞神經系統前的消耗。
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