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技術裝備
個體整個基因序列由精子決定
發布時間: 2012-07-19     來源: 科學日報
 人類個體精子的整個91個基因組已由斯坦福大學的研究人員測序。該結果提供了對個體自然發生的遺傳變異的一個迷人的一瞥,也是第一個報告人類配子的全基因組序列——成為孩子的唯一細胞,也是家長通過它傳遞物理性狀的細胞。
“這代表了近十年在我的實驗室工作的高潮,”斯蒂芬奎克博士說,他是工程學院的Lee Otterson教授、生物工程和應用物理教授。 “我們現在有設備,將允許我們定期將整個基因組的單細胞進行高精確度的詳述和排序,這將對癌癥,不孕不育和其他許多疾病的研究具有深遠的影響。”
 奎克是該項研究的資深作者,發表在7月20日《細胞》中。研究生Jianbin 王和前研究生H. Christina Fan博士,現為ImmuMetrix資深科學家,他們都是該論文的第一作者。
 測序精子細胞特別有趣,因為一個稱為重組的自然過程,確保嬰兒具有他或她所有四個祖父母的DNA混合。到現在為止,科學家們不得不依靠群體遺傳研究來估計重組發生在個別的精子和卵子細胞的頻率,還要估計可繼承多少遺傳混合。
“單精子測序將使我們能夠繪制和了解在個體間以最好的尺度重組的差異。這是一個重要的證明,將允許我們研究人類重組雙方的根本動力,及這是否與男性不育癥的問題有關,”威康信托人類遺傳學中心的統計遺傳學教授Gilean McVean博士說。 McVean沒有參與這項研究。
 斯坦福大學的研究表明,之前以人口為基礎的估計在大多數情況下是令人驚訝的準確:樣品中的精子平均每年約有23重組或混合的事件發生。然而,個別精子因基因混合程度和自發產生的基因突變的數量和嚴重性大不相同。兩個精子可丟失整個染色體。這項研究對治療不孕不育的醫生和研究人員具有廣泛的的含意。
“這是第一次,我們能夠根據一個人幾個精子中的每一個精子產生個體重組地圖和突變率,”合作研究的作者巴里·貝洱博士說,HCLD,他是婦產科教授和斯坦福大學體外受精實驗室主任。 “現在我們可以在一個特定的個體里看看,他們可能會有助于基因胚胎,甚至診斷或發現潛在的問題。”
 人體大多數細胞有23對染色體,并稱為“二倍體”細胞。重組發生在減數分裂過程中,該分區將每對染色體的精子(男人)或卵子細胞(女人)分成單一副本。當一個精子和一個卵子加入,由此產生的受精卵將再有一個完整的DNA。
 為了確保重組過程中的有序分布,染色體緊密排列在細胞中央。在這個溫暖舒適的懷抱里,部分匹配的染色體有時會隨機交換。比起如果讓完整的染色體分離成生殖細胞,這個過程,在潛在的后代細胞中會產生更多的基因變異。
“這種基因混合過程的確切地點、頻率和程度對每個精子和卵子細胞是唯一的,”奎克說,“我們以前從未能夠看到這種詳細程度。從一個人的身體反映人口的平均水平會發生什么,這是非常有趣的。”
 重組過程中的主要問題可以產生精子部分甚至整個染色體的缺失,使他們不能或不可能使卵子受精。但它卻使生育研究人員難以識別潛在問題。
“我們目前使用的評估精子發育能力的技術大部分都相當粗糙,”奎克說。
 為了進行研究,王,奎克和Behr首次對一位40歲的男子的近100個精子細胞進行隔離并測序。該男子有健康的后代和正常的精液樣本。他的全基因組序列(從二倍體細胞中獲得)先前已被測出有高精確度。
 然后,他們比較了精子與研究對象的二倍體基因組的序列。他們可以看到,通過對比在二倍體細胞與那些在單倍體精子細胞中的染色體的序列,其中每個細胞都有重組事件發生。研究人員還發現在每個精子細胞里存在25至36個新的單核苷酸突變,在主體的二倍體基因組中沒有出現。這樣的隨機突變是產生遺傳變異的另一種方式,但如果它們發生在基因組中的特定點,他們就存在有害的影響。
 重要的是要注意單個精子細胞在測序過程中被破壞,這意味著他們不能用來受精。然而,在論文中描述的單細胞測序可能被用于診斷男性生殖系統紊亂和幫助不孕夫婦評估他們的選擇。它也可用于了解更多男性的生育能力和精子質量是如何隨著年齡的增加變化的。
“這可以為有生育問題的男性提供一種新的早期檢測系統,”Behr說,他也共同指導了斯坦福大學的生殖內分泌和不孕不育計劃。 “有一天我們可以使用另一種相關的功能,在試管嬰兒中使用無害識別健康精子,這將成為可能。最后,DNA是最終定義精子潛力的原始材料。如果我們可以更多了解這個過程,我們可以更好地理解人類的生育能力。”
 這項研究是由國家衛生研究院,中國留學基金管理委員會和Siebel基金會支持。
 
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