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01 問題：

關(guān)于GMP附錄15《確認與驗證》中清潔表面的目視檢查：在操作人員資格認證時，對相關(guān)SOP進行培訓是否足夠？還是應該建立與燈檢人員類似的培訓（包括定期視力檢查）？

答：
僅僅進行理論性的SOP 培訓是不夠的。應使用載有不同濃度的代表性產(chǎn)品的表面樣品進行實際訓練。這需要通過收集數(shù)據(jù)來證明什么水平的殘留可以被目視潔凈度檢測出來。

02 問：
對于輸送管道或其他無法夠及的設(shè)備部件，是否需要采用直接取樣方法？這些部件既無法進行目視測試，也無法通過擦拭取樣。最終淋洗測試是否足夠？

答：
這顯然取決于管道長度、流量條件、無法檢查的表面積百分比等因素，應進行風險評估。作為維護的一部分，內(nèi)窺鏡檢查等其他檢查方法也可能有用。如已考慮殘留物的溶解性，最終淋洗取樣是足夠的。

03 問：
PDE是否適用于僅使用一次或兩次的產(chǎn)品(例如疫苗)?

答:
是的，由HBEL導出的PDE值也適用。每一種藥品都需要建立相應的標準。只有當在清潔工藝中出現(xiàn)滅活時，才可以在不需要應用PDE的情況下制定基于風險的策略:
有鑒于此，是有可能不需要使用活性成分和完整產(chǎn)品的PDE 值制定基于健康的暴露限值的。
04

問題：
如果在共線設(shè)施中引入新產(chǎn)品，并確認該產(chǎn)品為最差情況；是否必須重新驗證現(xiàn)有設(shè)備的清潔過程？

答：
是的，需要重新驗證。范圍需要在風險評估中定義。

05 問題：
CHT （潔凈保持時間）和無菌保持時間（SHT）不能在1個驗證方案中執(zhí)行的原因是什么？是否可以在無菌保持時間結(jié)束時取樣？
答：

是的，CHT潔凈保持時間在滅菌之前進行測試，以獲取滅菌前生物負荷（沖洗、擦拭或接觸皿取樣）的接受限度之內(nèi)的數(shù)據(jù)。這也是通過滅菌程序滅活的最低生物負荷——即，滅菌驗證的基礎(chǔ)。

SHT無菌保持時間與清潔驗證沒有任何關(guān)系。它與滅菌驗證、無菌加工和無菌工藝模擬（模擬分裝）相關(guān)。其有效性可以通過樣品來顯示，也可以根據(jù)深入的風險評估，在無菌過程模擬中加以涵蓋。

如果在 SHT無菌保持時間后進行取樣，沒有滅菌之前生物負荷的數(shù)據(jù)，因此沒有 CHT 潔凈保持時間的數(shù)據(jù)。

我唯一可以想象跳過CHT的方案是一個CIP/SIP工藝，在清潔完成后自動直接開始滅菌。因此，沒有 CHT，因此只需要驗證 SHT。但至少需要清潔后內(nèi)毒素的數(shù)據(jù)。

06 問：
織物過濾器的絲網(wǎng)過濾器的如何取樣？

答：
根據(jù)我的經(jīng)驗，織物過濾器的絲網(wǎng)過濾器只能通過沖洗取樣。

07 問題：
清潔的最差條件物質(zhì)是否只通過理論計算來確定，而不在實驗室中進行任何實際小規(guī)模試驗？

答：
根據(jù)我在多個研究項目中的經(jīng)驗，僅根據(jù)物理化學參數(shù)和模型假設(shè)等理論數(shù)據(jù)預測產(chǎn)品或組分的可清潔性是不夠的，并導致"試驗與錯誤"式的清潔驗證。

08 問：
對于口服固體制劑的生產(chǎn)：我們的當?shù)厮幈O(jiān)局仍然堅持，我們需要重新引入 10ppm 標準，即使我們工廠所生產(chǎn)的所有產(chǎn)品都有PDE 值。這項要求的意圖是什么？

答：
根據(jù)該信息，此要求的唯一合理依據(jù)是，當局通常在此情況下提出質(zhì)疑，在問題 6 中也提到了"共線"設(shè)施指南的問答，即，使用基于 PDE 的限度取代現(xiàn)有的限度（例如 10ppm），特別是如果這些限度更高：

對于已有產(chǎn)品，制造商應保留長期使用的清潔限度，并可作為警戒限，在考慮清潔工藝能力時，它們可以提供足夠的保證以防止超出HBEL。首次引入的產(chǎn)品在建立清潔警戒限度時，應采用類似的流程。

09 問：
如果幾個棉簽中有一個是 OOS，那么是否可以從已取樣的擦拭樣品計算實際總殘留并將其與 MACO 進行比較？因此，并不是所有相對（表面殘留）值都需要符合標準，只要最終的總殘留符合就可以？

答：
不，進行擦拭采樣計算的基本假設(shè)是殘留物均勻地分布在表面。此外，如果進行某種平均值計算，監(jiān)管者通常視為嚴重缺陷（與附錄1微生物環(huán)境監(jiān)測要求同理）。

10 問：
如果擦拭取樣和淋洗水取樣都采用，先取哪個？

答：
我建議在擦拭取樣前進行最終淋洗取樣，這樣擦拭取樣的干擾不會影響淋洗取樣。

11 問：
哪種微生物方法更具代表性/完整性：淋洗取樣、接觸皿取樣或擦拭取樣？
答：

根據(jù)我的經(jīng)驗，淋洗取樣和接觸皿取樣的回收率往往高于擦拭取樣。一些同行甚至稱微生物擦拭為"定性"取樣。對于對彎曲表面區(qū)域的采樣，我甚至會建議在使用柔性的接觸皿。

12 問：
為了確定清潔劑殘留：在清潔驗證中使用最終淋洗水的電導率測試是否完全足夠，還是至少應該增加擦拭和TOC檢驗的直接取樣方法來確認電導率的結(jié)果？

答：
如果清洗介質(zhì)的成分是簡單的無機酸或堿，其在清洗介質(zhì)中的濃度，以及在最終淋洗樣品中的濃度，在電導率測試方面具有高度相關(guān)性。這也是為什么特別是生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品經(jīng)常使用NaOH的一個原因。

13 問：
在方法驗證期間，棉簽擦拭取樣回收率的法規(guī)要求是什么？是否有百分比要求？

答：
對于化學棉簽擦拭回收率沒有明確的法規(guī)要求。常見的做法參考，如PDATR 29 第 6.5.2 節(jié)"棉簽/擦拭回收率"：

"可接受的棉簽擦拭回收率取決于如何使用該回收率。如果回收率只是用作取樣方法的標準而不修正可接受殘留限度或殘留檢測結(jié)果，則通常需要回收率標準（如 70% 或更多）。如果回收率標準用于校正殘留限度或檢測結(jié)果，則通?；厥章?0% 或更多就可以了。應確定回收率的上限，以處理回收率測試大于 100% 的試驗?；厥章实陀?50% 通常需要書面的理由說明為何該百分比合適。

14 問：
超過潔凈保持時間CHT后僅對設(shè)備進行消毒是否可接受，還是必須重復整個清潔過程？

答：
一般CHT與消毒無關(guān)系。此外，不建議對產(chǎn)品接觸表面進行消毒，因為產(chǎn)品接觸表面存在將消毒劑殘留在設(shè)備表面的潛在風險。應使用基于風險的方法進行評估，只進行最終沖洗是否足夠，還是需要重復整個清潔過程。