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據Simon Smith[1]的統計，截至2021年5月，全球共有43家制藥公司明確在藥物設計中使用人工智能，全球十大藥企均榜上有名（如圖1所示），足以見得人工智能在藥物設計中的重要性。

圖1. 全球明確使用人工智能的醫藥公司中的十大藥企

人工智能（AI），特別是其中的深度學習，為創新藥物的設計提供了機會。近幾年出現了各種機器學習方法，其中一些被認為是特定領域的人工智能實例，并且許多人工智能已成功地用于藥物設計。

本文先概述了4個有代表性的人工智能在藥物設計中的應用，包括三種藥物設計方法以及藥物構效關系解釋，接著討論了人工智能中的藥物設計趨勢，希望可以為各位讀者提供藥物設計潛在未來方向的參考。

1
針對靶標蛋白的新藥設計

近年來，基于深度學習的方法成為新藥設計的一種很有前途的工具。這些方法大多是基于配體的，其中初始的靶標特定的配體數據集，對于設計具有優化性質的有效分子是必要的。盡管已經有人嘗試開發另一種方法來設計靶標特定的配體數據集，但在設計針對新靶標蛋白的分子時，此類數據集的可用性仍然是一個挑戰。

Sowmya, Navneet[4]等人提出了針對靶標蛋白活性部位的深度學習方法。首先，使用圖形注意力模型來學習實驗上已知的形成蛋白質−配體復合體的蛋白質活性部位，了解其氨基酸的結構和特征。接下來，將學習到的活性中心特征與預先訓練的生成模型一起用于有條件地生成新分子。然后在強化學習框架中使用生物活性預測模型，來優化條件生成模型（如圖2所示）。

最后，用兩種蛋白質Janus kinase2(JAK2)和多巴胺受體D2(DRD2) 驗證了方法，在這兩種蛋白質中，產生了與已知抑制劑類似的分子。圖形注意力模型可以識別可能的關鍵活性部位殘基，從而影響條件分子生成器設計具有與已知抑制劑相似的藥理特征的新分子。

2
基于配對多目標優化的新藥設計

多目標優化解決了藥物的自動化從頭設計問題，這是人類創造過程的結果。Alberga, Gambacorta[5]等人設計了一種新的配對多目標方法，該方法在基于遞歸神經網絡的自適應生成算法中實現，用于自動從頭設計新藥物分子，其總體特征通過在相關物理化學性質 (MW、logP、HBA、HBD) 和偏向特定生物靶標的約束之間找到最佳權衡來優化。

他們進行了針對SARS-CoV-2主要蛋白酶、乙酰膽堿酯酶、神經氨酸苷酶的藥物分子的從頭設計。采用幾種質量指標（包括有效性、唯一性、內部多樣性、過濾值、綜合可達性）來評價藥物的相似性、化學可行性、多樣性和有效性。最后進行了分子對接，以進一步評估新生成的抑制劑對相應所需生物靶標的有效性情況（如圖3所示）。

結果表明，多目標優化能夠捕捉連接化學和生物方面的潛在聯系，從而為可定制的設計策略提供易于使用的選擇，這對線索生成和線索優化都特別有效。

3
深度學習與水藥效團模型
相結合的藥物設計

在確定了一個靶點后，尋找苗頭化合物是基于結構的藥物設計的重要第一步，常用的方法有虛擬篩選、組合化學、高通量篩選、DNA編碼化合物庫篩選等。Minsup, Kichul[6]等人設計了一種靶向特定的藥物設計方法，該方法利用了基于深度學習算法和水藥效團的seq2seq模型。

首先通過深度學習算法，設計出一系列滿足類藥五原則等諸多性質的苗頭化合物，接著使用分子對接和藥效團模型，評估這些苗頭化合物的有效性，其中的藥效團模型用的是水藥效團模型，這個模型通過水分子的分子動力學模擬來構建藥效團特征，其中藥物靶點的水藥效團特征如圖4所示。

圖4. 六種藥物靶點的水藥效團特征，來源：參考文獻6
注：6 個藥物靶點 (AR、GR、PR、PARP、AChE 和 PPAR ) 的水藥效團特征。疏水特征，綠色球體；芳香特征，橙環；氫鍵受體，紅色球體；氫鍵供體，藍色球體；特征容差，透明球體；排除體積的結合部位，藍色透明球體。

該方法可以自主產生一系列靶向有利的化合物，從大規模的化合物庫中篩選出匹配藥效團特征的分子，以這些分子作為輸入，訓練分子生成模型。最后用藥效團篩選生成的分子，得到一批候選化合物。水藥效團模型用于在大型化合物數據庫中，篩選對給定目標有利的化合物，而seq2seq化合物生成器用于訓練篩選出的化合物，并基于訓練模型生成全新的化合物。

4
解釋藥物中的構效關系

DNN指的是由神經網絡組成的、復雜的非線性統計模型[10]，該網絡具有多個用于預測的隱含層（如圖5所示）。更快的計算機硬件、改進的算法，以避免神經網絡過度匹配，再加上許多計算機平臺上軟件解決方案的可用性以及改進的訓練算法，推動了 DNN在人工智能領域的成功應用，例如計算機視覺、語言處理以及藥物設計。

在計算機領域，基于深度神經網絡 (DNN) 的模型在預測新分子的活性和性質方面很有前途。不幸的是，它們固有的黑箱特征阻礙了我們對分子結構作用的理解。然而，這些信息對于研究構效關系(SAR) 以指導進一步優化至關重要。

為了解決這一解釋差異，“可解釋人工智能”(XAI) 方法最近變得流行起來。Tobias, Hans[7]等人將多種XAI方法應用于SAR和X射線晶體結構的先導優化數據集的項目（如圖 6 所示），并進行了比較，結果說明將DNN模型與一些強大的解釋方法相結合，可以得到易于理解的、全面的解釋。

這些解釋可以使用熱圖以一種全面的方式收集和呈現，以清楚地突出分子的哪些部分被認為對解釋親和力或任何其他目標性質有利或不利，這將激發計算化學家的創造力，以設計出具有前瞻性思維的藥物。

5
未來改進趨勢

方向合理的藥物設計方法正在不斷改進，這些方法正在接近更廣泛的藥物靶點，未來還可以預計會有各種各樣的額外改進：

1. 改進的計算機硬件允許使用更嚴格的方法應用于大分子系統，如果在未來看到量子力學對接研究的出現也并不令人驚訝，此外還會促進混合方法的發展[2]（遺傳神經網絡、近鄰遺傳算法等）和藥物設計集成工具（設計與評估一體化）的開發。

2. 基于人工智能的蛋白質靶點結構、位點解析將會更加深入地滲透進藥物設計中，即蛋白質結構建模的進展，促進了基于結構的藥物設計在未結晶的藥物靶點上的廣泛使用，它們是化學設計的補充，并且在選擇用于風險評估的實驗系統時很重要。例如：AO底物類藥物的設計[3]（AO是醛氧化酶，結構作用如圖7所示，包括催化氮雜雜環和醛的氧化、酰胺水解和多種還原），AO底物在上市藥物中很少見，許多候選藥物由于藥代動力學活力差、種間差異和不良反應而失敗。

由于大多數問題源于復雜且知之甚少的AO生物學結構，因此有效的解決方案是停止或減少AO代謝：早期考慮AO介導的代謝（例如，在苗頭化合物和先導化合物優化中），但不是主動避免AO結構，其中許多是有價值的和常見的構建塊（例如，各種氮雜雜環和酰胺），及時合理地應用藥物設計來控制AO介導的代謝（例如，停止、減少或用于前藥設計）；

3. 與人工智能相結合的新實驗方法將藥物設計引向新的方向，有許多類似的例子：如果沒有固相合成方法，組合化學[11]（實例如圖 8 所示）和高通量篩選將不會像今天這樣有用；在催化劑設計等領域的改進，在催化劑設計等領域的改進，使我們可以快速訪問更多的化學結構，使生物活性測定可以利用更廣泛的生物靶標。

例如，結合人工智能和統計學方法對CADD的藥物評估算法本身進行優化[8]，定量方法僅對結構相似分子的抑制劑之間的相對結合親和力提供準確預測，而定性方法為結構更多樣化的一組化合物的相對結合親和力提供定性趨勢。

理想情況下，結合這兩個特征將大大提高藥物評估算法在藥物設計中的效用（如圖9所示）。即結合人工智能和統計學方法計算出包含上述許多特性的回歸方程，然后將方程嵌入CADD的藥物評估算法，將極大有利于藥物設計。

圖9. 定性、定量方法對CADD的影響

結語

人工智能不會是藥物化學家的末日，但它會是不使用人工智能的藥物化學家的末日。藥物化學家自身設計的藥物的復雜度即將達到極限，漸凍癥、老年癡呆癥以及癌癥等復雜疾病始終無法被攻克就是最好的預兆，而將人工智能應用于藥物設計將是解決這一問題的鑰匙。并且醫藥領域的人工智能需要從計算化學的興衰中吸取教訓，避免從信任到不信任的災難性衰退，最后才作為一個可靠而有用的工具從灰燼中重生的經歷[9]。

總之，人工智能中的藥物設計是一個令人興奮且不斷發展的研究領域，它對生活質量和健康的影響決定了該領域的活力。
參考資料（可向下滑動）：
[1] https://blog.benchsci.com/pharma-companies-using-artificial-intelligence-in-drug-discovery
[2] Reddy M R , Parrill A L . Overview of Rational Drug Design[M]. 1999.
[3] Manevski N , King L , Pitt W R , et al. Metabolism by Aldehyde Oxidase: Drug Design and Complementary Approaches to Challenges in Drug Discovery[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62(24).
[4] Krishnan S R , Bung N , Vangala S R , et al. De Novo Structure-Based Drug Design Using Deep Learning[J]. 2021.
[5] Alberga D , Gambacorta N , Trisciuzzi D , et al. De Novo Drug Design of Targeted Chemical Libraries Based on Artificial Intelligence and Pair-Based Multiobjective Optimization[J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2020.
[6] Kim M , Park K , Kim W , et al. Target-Specific Drug Design Method Combining Deep Learning and Water Pharmacophore[J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, 61(1):36-45.
[7] Harren, Tobias et al. “Interpretation of Structure-Activity Relationships in Real-World Drug Design Data Sets Using Explainable Artificial Intelligence.”Journal of chemical information and modeling vol. 62,3 (2022): 447-462.
[8] Miljkovi F , R Rodríguez-Pérez, Bajorath J . Impact of Artificial Intelligence on Compound Dis- covery, Design, and Synthesis[J]. 2021.
[9] Jordan A M . Artificial Intelligence in Drug Design—The Storm Before the Calm[J]. Acs Medicinal Chemistry Letters, 2018.
[10] Yang X , Wang Y , Byrne R , et al. Concepts of Artificial Intelligence for Computer-Assisted Drug Discovery[J]. Chemical Reviews, 2019, 119(18).
[11] Struble T J , Alvarez J C , Brown S P , et al. Current and Future Roles of Artificial Intelligence in Medicinal Chemistry Synthesis[J]. 2020.