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制藥行業已證明細胞與基因療法（CGT）是一種可以被成功開發且商業化的治療方法。在全球，有 400 多種療法處于臨床前到三期開發階段，并且有大約 1700 項臨床研究正在進行中。

雖然CGT是一個新的領域，但我們可以從生物工藝行業吸取一些寶貴的經驗。CGT 的許多制造需求與生物制藥相同。正因為如此，業內專家認為在生物制藥的研發、臨床試驗和商業化生產中所使用的一次性技術（SUT）能對CGT的開發和生產產生重要啟示。

以下內容節選自CPC生物工藝全球市場總監Derek Pendlebury博士的“細胞與基因療法 一次性連接指南：從生物工藝行業借鑒的8項經驗”一文。

由于篇幅限制，此處摘選原文中的1-4章節。完整文章可至文末長按二維碼獲取。

PART.
01
生物與CGT工藝中
的一次性技術

為了讓轉基因生物制造生物制品，研究人員通過對細胞的改造來生產生物活性分子。在這個過程中，細胞本身相當于流程，而活性分子則相當于產品。與生物工藝相比較，在CGT過程中細胞既是原材料，也是流程和產品。因此，這兩種療法的生產工具和技術會有一些相似和不同之處。

兩者之間的一個明顯差異在于使用規模。生物工藝行業的使用規模較大，而自體細胞療法產品的使用規模相對較小。

第二個差異是兩者所使用的一次性技術類型。在生物制藥行業中，SUT包括過濾器、細胞培養系統、混合系統、貯存容器、管路、傳感器、閥、取樣系統和接頭。

對于細胞療法，SUT的一般應用包括在臨床和研發中使用的移液管、采血袋和T型燒瓶等設備。這些應用將得以延續，但也會涉及擴展的SUT裝置，如收集裝置、液體輸送裝置、小容量細胞培養系統等。除此之外，還會廣泛利用一次性袋子和袋子組件用于培養基，以及進行洗滌、沖洗、細胞收集、廢物收集甚至是冷凍保存。

在生物工藝行業，SUT已被廣泛用于大分子和小分子藥物產品的開發和生產。現有的流程技術可以采用獨立部件，或者采用更常見的一次性系統，經過預驗證、預殺菌后可以直接投入使用。業界普遍認為SUT可為商業運作提供許多有優勢，主要包括：

成本—— 避免清洗和殺菌步驟，降低制造成本。
速度—— 在安裝過程以及運行周期之間可節省時間和勞力。
無菌性—— 避免各批次之間發生交叉污染。

CGT工藝中需要使用到SUT的情景有很多，比如自體工序和病毒載體的生產，每一步連接都需要合適的技術以確保其安全和高效。

*自體工序——從分離術（白細胞去除）中心的病患到細胞處理/制造站點，再回到病患

在病毒載體生產過程中，從載體放大和種子培育到生物反應器中的載體擴增，再到澄清和純化、改良，最后進行灌裝和過濾，將其倒入成品容器中，這中間的每一步操作都需要連接技術。

細胞療法制造商應詳細了解各種可用的SUT。即使在一種部件類型中（如存儲袋、接頭或細胞培養系統）中，SUT 的絕對數量都是驚人的。新用戶會經歷一個陡峭的學習曲線。

我們需要著重關注開發一次性流程時最重要但通常被忽視的決策之一：連接技術。連合適的連接技術有助于實現一次性到非一次性步驟的無菌連接，同時保持完全封閉的系統。選擇錯誤的連接技術會對工藝的可擴展性、可重復性和安全性產生嚴重影響。

PART.
02
CGT制造的商業化挑戰

目前， 用于CGT的許多技術和設備最初是專門為其他目的而設計的。因此對于CGT后期的臨床階段和商業生產來說，這類設備和系統可能在技術和手續方面不足以支持CGT的全部需求。

為了讓一項制造工藝從開發階段進入商業生產，我們會面臨以下幾個問題：
溶出物和析出物數據
有限的化學、熱或γ射線穩定性
供應鏈穩定性的不足或缺失
制造可重復性的缺乏
產品可擴展性的不足或缺失
生產操作未經驗證
可重復性能的缺乏

以CAR-T開發流程為例，下圖的外圈注釋為流程步驟，內圈注釋為可用于各流程步驟的技術示例。雖然在這里列出的某些技術與大規模生物工藝中所使用的非常相似，但如果沒有提前對以上列出的問題進行規劃，則后果會很嚴重。

想象一下，如果在已經進入了后期臨床試驗的情況下才發現某個SUT部件出現了停產、缺乏可擴展性、供應鏈問題或驗證問題，很可能會使整個流程陷入停滯，從而導致上市時間延遲、再驗證成本增加等后果。在制造過程中使用的其他技術也可能會面臨監管調查。

CGT的商業化制造也必須考慮成本效益。在最近的一次情景演示中，我們根據以下現有條件模擬了使用勞動密集型工藝制造單一療法的成本。

模擬條件：
用CAR-T 療法治療急性髓樣淋巴瘤
每年 20,000 名患者
每名患者的流程為 14 天
每天開始和完成 55 個新患者流程
770 名患者同時接受治療
使用傳統工藝、技術和設備

估計的運轉費用為每年4億美元，包括：
一個面積為 70,000 平方英尺（約6,500平方米）的專用場所
一支由大約 3,700 名受過培訓的技術和科研人員組成的隊伍

由于人工密集，流程失敗的風險較高，進而使能接受治療的患者數量顯著減少，并使每次有效治療的費用大幅增加。顯然，這不是一個長期、可持續、高成本效益的選擇。

PART.
03
一次性流體通路的規劃

一個細胞療法工藝中需要多少次連接？答案完全取決于工藝、 產品使用和可擴展性。

圖2展示了基于圖1中 CAR-T流程的一套細胞療法工藝，由基于柔性薄膜材料的SUT組成。流程中每個袋子的尺寸在50ml到5L不等，具體取決于應用和每個步驟要處理的液體體積。圖中闡明了這一流程所需的連接數量和位置。

另一個需要考慮的因素是，連接系統應該采用開放式還是閉合式？通常，開發所處的階段會對系統設計和所使用的部件產生很大影響。

臨床或學術實驗室中的產品開發與在生物制藥公司中非常不同。他們不僅技術不同，長期目標也不同。生物制藥公司通常從長遠角度看待某種產品和工藝的開發，最終目標是將療法商業化。

對于這種長期應用，SUT（比如一次性無菌連接器）能滿足對更穩健、更可靠工藝的需求。相比重組療法生產中使用的完善的自動化工藝，細胞療法生產則具有自動化程度低、人工密集、開放性等特點，使其更容易受到操作過程的影響，受污染風險更高。因此，出于無菌性考慮，SUT在細胞療法中的使用也是必然的。

以下為幾個在規劃流體通路的連接布局時需要重點考慮的事項：

易用性
連接過程有多簡單直觀？連接越復雜，需要的步驟越多，操作人員出錯的風險就越高。不同的無菌式連接器具有不同的操作復雜度，少至3個簡單步驟即可完成連接，多則10個步驟才能完成連接?？傊胶唵卧胶?。

穩定性
流體通路不僅要滿足預期中的用途，也要能抵抗預料之外的情況。連接器最常見的問題之一就是側壓。比如：當兩條管路的連接處于懸空狀態，管路和管路內液體的總重量會對連接器產生過多的壓力，如果連接器無法應對較高的側壓，則會導致部件變形，有損連接的安全性。

密封性
密封設計是防止流體泄漏和防止微生物侵入系統的最后一道防線。高新能的密封圈可以確保密封在整個流程中完整且不移位，同時承受側壓、撓曲以及張力。最好選擇更大、更牢固的密封件，并且覆蓋雙側接頭，而不是選擇較小且只覆蓋單側接頭的密封設計。

輔助設備
在理想情況下，連接器應不需要三角夾具、固定件或輔助裝置等其他附加設備來進行連接。如果需要附加設備，則可能表示接頭不具備流程所需的高性能，同時也增加了操作時間和出錯的可能性。

PART.
04
開放式與無菌式連接器的選擇

我們通常會接觸到兩種類型的連接器：開放式和無菌式。開放式連接器需要在受控環境中進行無菌連接，而無菌式連接器則在任何環境中均可實現無菌連接，即使是在高度有菌環境下也一樣。

開放式連接器是指任何需要在無菌環境下進行無菌連接的連接器技術。最常見的例子包括魯爾接頭和 MPC 接頭。此類接頭可安裝在一次性系統上，通過塞緊或蓋緊的方式來密封接頭，并保持無菌狀態直至使用，隨后將完整組件裝入袋中進行伽馬輻射滅菌。

如上圖所示，開放式接頭有兩個不同的部件，因此通常被稱為“公母”接頭，連接時需將兩側套在一起并進行固定。這意味著在一次性系統的設計階段，我們必須計劃每個接頭在每根軟管上的方向及與之相連的部件，以確保整個組件的流暢使用。

如果一次性系統的設計階段出現錯誤，最終結果可能看起來像下圖，兩個公頭無法匹配。

如果在非受控環境，如一個開放式實驗室工作臺中使用開放式接頭來連接系統，一旦取下接頭的蓋子或塞子，液體通路便不再處于無菌狀態。因此，開放式連接器通常在凈化層流罩的無菌環境中使用。

完成連接后的接頭相當穩定牢固。操作員必須親自按下閂扣或轉動接頭才能將其斷開，但這并不能完全避免意外的斷開。

開放式接頭的一些優勢：
使用直觀、性價比高，使一次性系統的整體成本保持低廉。
豐富的可用型號非常適合使用極少量昂貴材料的行業。
開放式連接技術不再受專利或知識產權保護，因此有大量的采購方案。通常，不同供應商的開放式接頭均可互相兼容。

無菌式接頭在21世紀初首次面世。終端用戶可以用它們在非受控環境以及受控環境下進行無菌連接，這是連接技術科學領域的一大進步。

目前，所有無菌式連接器的工作方式是將接頭的兩個部分連在一起，然后同時移除組件上的兩層多孔無菌屏障（通常是膜），從而打開無菌液體通路。

不同無菌連接器的組裝、連接和操作機制不盡相同。某些采用3個步驟就可輕松使用，其他的則更加復雜，需要完成多達 10 個步驟才能進行連接。

在為CGT市場開發一次性系統時，我們必須考慮到連接器的功能和操作存在較大差異。通常，易于使用、只需少許操作步驟、以及可兼容各種不同管路類型和尺寸的接頭會給使用者提供更大的靈活性。

在完整的文章中，您還可以看到：
如何在有菌環境中實現無菌連接
無菌式連接器的類型及其優缺點
焊管機和連接器的優劣分析
CGT的前進道路