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細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展，從發(fā)現(xiàn)研究階段逐步進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)并過(guò)渡到中后期和及商業(yè)化生產(chǎn)階段，產(chǎn)品的質(zhì)量、合規(guī)以及適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)成為需要考慮的必要要素，到了是否準(zhǔn)備好開(kāi)始GMP生產(chǎn)的決策點(diǎn)。

在著手考慮這些要素的組織或機(jī)構(gòu)，包括成熟的大/中型生物藥企業(yè)、初創(chuàng)公司、以及學(xué)術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室等，在早期生產(chǎn)時(shí)經(jīng)常問(wèn)及這樣的問(wèn)題：“我們準(zhǔn)備好開(kāi)始GMP生產(chǎn)了嗎？”，“1期產(chǎn)品生產(chǎn)適用的GMP是什么？”等。

Trevor Deeks在其《Phase Appropriate GMP for Biological Processes》書(shū)中給出了如下描述：“階段相適應(yīng)的GMP不僅僅是關(guān)于臨床試驗(yàn)中使用的藥品的GMP期望，它還涉及在開(kāi)發(fā)階段實(shí)施適當(dāng)?shù)乃幤焚|(zhì)量體系（ICH，2010）以及該階段所需的活動(dòng)。還應(yīng)考慮每個(gè)階段的監(jiān)管檔案要求以及其與GMP、質(zhì)量體系和文件記錄的關(guān)系要求。”[1]

法規(guī)要求與相關(guān)指南

21 CFR Part 210.2(c)規(guī)定“用于臨床1期試驗(yàn)的研究用藥品，如§312.21(a)所述，需遵循21 U.S.C 351(a)(2)(B)的法規(guī)要求。該類藥品的生產(chǎn)可豁免本章211部分的要求。”

但是，臨床試驗(yàn)物料受制于FD&C法案第501(a)(2)(b)節(jié)的法規(guī)要求，其中規(guī)定，如果藥品和器械不符合cGMP，則應(yīng)視為摻雜。FD&C法案501(a)(2)(b) [21 U.S.C. 351(a)(2)(B)]-摻雜藥物和器械，“若其為藥品，其生產(chǎn)、加工、包裝或貯存所使用的方法、設(shè)施或控制不符合或沒(méi)有根據(jù)cGMP操作或管理，以確保此類藥品符合本章關(guān)于安全性的要求，以及其聲稱或表明擁有的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度特征。

2008年發(fā)布的FDA行業(yè)指南：1期臨床研究用藥品cGMP，清楚的介紹了相關(guān)法規(guī)及考慮背景，并指明了合適的實(shí)踐方向，幫助企業(yè)建立適當(dāng)?shù)捏w系和程序，從而確保1期臨床研究用藥品適當(dāng)?shù)膽?yīng)用cGMP。

此外，WHO和EU均已發(fā)布相關(guān)指南，我國(guó)也在前不久發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范—臨床試驗(yàn)用藥品附錄（試行）》。

階段相適應(yīng)cGMP一般性考量

在項(xiàng)目進(jìn)程中，用以支持1期研究產(chǎn)品的新建設(shè)施、改造設(shè)施或選擇委托CDMO等決策，都可能因項(xiàng)目需要發(fā)生改變，比如需求調(diào)整和可用產(chǎn)能變化都可能影響這一決策。

有經(jīng)驗(yàn)的CDMO通常會(huì)提供既定的質(zhì)量體系以及就緒的標(biāo)準(zhǔn)。但申辦方應(yīng)積極參與，并負(fù)責(zé)確保已建立階段相適應(yīng)的控制水平，以及后續(xù)的開(kāi)發(fā)。具有廣泛經(jīng)驗(yàn)的全新視角通常是進(jìn)行“就緒能力的評(píng)估”的最快和最有效的方法，這對(duì)大多組織都有幫助。

在評(píng)估什么是階段相適應(yīng)的cGMP時(shí)，申辦方應(yīng)當(dāng)考慮1期產(chǎn)品生產(chǎn)用物料的危害，產(chǎn)品劑型相關(guān)背景，并記錄這些危害和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及風(fēng)險(xiǎn)緩解方法。規(guī)程的充分性和明確性，以及設(shè)備和環(huán)境的控制，是應(yīng)用cGMP的基礎(chǔ)。物料的輸入和來(lái)源可能會(huì)在整個(gè)生命周期中發(fā)生變化，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)受控，因?yàn)橛行┦顷P(guān)鍵的。同樣，生成的數(shù)據(jù)的重要性也是至關(guān)重要的，生產(chǎn)和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及記錄應(yīng)當(dāng)符合數(shù)據(jù)可靠性原則，需要進(jìn)行充分的培訓(xùn)和認(rèn)真的應(yīng)用，加深對(duì)數(shù)據(jù)可靠性原則的理解。

在進(jìn)行“就緒能力”評(píng)估時(shí)，應(yīng)考慮包括但不限于：質(zhì)量部門(mén)的設(shè)置及職責(zé)應(yīng)明確并有文件記錄；應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員根據(jù)現(xiàn)行規(guī)程開(kāi)展活動(dòng)；生產(chǎn)工藝及其規(guī)程等應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；質(zhì)量保證要素，包括變更、偏差和CAPA的管理、產(chǎn)品質(zhì)量回顧等。這些活動(dòng)均應(yīng)明確并用文件記錄。

細(xì)胞和基因治療等生物產(chǎn)品特殊方面考量

細(xì)胞庫(kù)對(duì)于基因治療和其它生物制品的重要性值得特別考慮。用于生產(chǎn)質(zhì)粒的病毒和細(xì)菌細(xì)胞庫(kù)的制備應(yīng)在GMP條件下進(jìn)行，并且至少有一個(gè)主細(xì)胞庫(kù)（MCB），其完全符合生產(chǎn)和外來(lái)因子的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)?？梢栽谝院笾苽涔ぷ骷?xì)胞庫(kù)（WCB）以確保生產(chǎn)的連續(xù)性，并且可以建立MCB和WCB的生長(zhǎng)和生產(chǎn)率的可比性。

對(duì)于整個(gè)研發(fā)生命周期的進(jìn)展，中間體和質(zhì)粒的工藝應(yīng)通過(guò)3期進(jìn)行表征并得以驗(yàn)證。隨著工藝能力的提高，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而調(diào)整，例如，在較早階段，宿主細(xì)胞蛋白或宿主細(xì)胞DNA的含量應(yīng)計(jì)劃為2-5％，通過(guò)工藝改進(jìn)或優(yōu)化將其降低至更具代表性的1％的水平。

應(yīng)提供用于確定安全性、鑒別、規(guī)格/效價(jià)、純度和質(zhì)量的合格分析方法，用于檢驗(yàn)1期產(chǎn)品用物料。必須對(duì)認(rèn)證為無(wú)TSE/BSE的外來(lái)因子和原材料進(jìn)行安全性檢測(cè)。在第2/3期繼續(xù)使用合格的分析放法，并且必須在3期工藝驗(yàn)證之前完成分析方法的驗(yàn)證。宿主細(xì)胞蛋白或宿主細(xì)胞DNA殘留的商業(yè)化試劑盒可在開(kāi)發(fā)早期使用，但可能需要在生命周期后期和商業(yè)化時(shí)進(jìn)行專門(mén)開(kāi)發(fā)。分析儀器/設(shè)備應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)以開(kāi)始GMP檢測(cè)。

設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)經(jīng)過(guò)規(guī)劃確認(rèn)，重點(diǎn)放在生產(chǎn)環(huán)境控制和關(guān)鍵設(shè)備上。設(shè)計(jì)確認(rèn)很難在事后進(jìn)行，因此，如果設(shè)備和設(shè)施計(jì)劃在1期之后仍使用，最好在設(shè)計(jì)階段完成確認(rèn)；至少，設(shè)備和設(shè)施應(yīng)針對(duì)預(yù)期用途進(jìn)行調(diào)試、校準(zhǔn)和維護(hù)。使用一次性設(shè)備和組件可以簡(jiǎn)化操作，但必須仔細(xì)管理采購(gòu)和交付周期。滅菌工藝必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并成功完成無(wú)菌確認(rèn)，并進(jìn)行操作員培訓(xùn)和確認(rèn)。隨著產(chǎn)品走向商業(yè)化，清潔規(guī)程和清潔記錄必須到位，并進(jìn)行清潔驗(yàn)證。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)必須符合其預(yù)期用途，并具備適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)可靠性原則和控制措施。

參考資料

[1]，Phase-Appropriate cGMP Considerations for Cell and Gene Therapy - Readiness to begin GMP manufacturing is a decision point that requires careful consideration. Keith Lamb, Executive Director, Lachman Consultants 05.02.22.
Deeks, T. Phase Appropriate GMP for Biological Processes, Chapter 2, “What is Phase Appropriate GMP? –Regulatory Background and Current Expectations.” ISBN: 978-1-942911-17-3, DHI Publishing, 2018.