成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

在這個由兩部分組成的系列文章的第 1 部分中，我們比較了生物制藥連續生產 (BCM) 與生物批次生產對環境的影響。我們回顧了用于評估環境影響的各種指標，并研究了在這種影響中發揮重要影響的用水量。在本系列的第二部分中，我們將考慮工藝效率、一次性技術 (SUT) 和工廠要求，并將 BCM 與固定設施中的批次生產進行比較。

Part
1
工藝效率

理所當然地，更高效的生產工藝可以降低對環境的影響，而 BCM 本質上比批次工藝更高效。這種效率始于上游生產操作。如本系列的第 1 部分所述，在細胞培養的 N-1 階段使用灌流生物反應器，通過將更高密度的活細胞引入生產反應器，來啟動生產過程。通常，灌流生物反應器，可以獲得更高滴度的最終產品并減少從生物反應器中排出的不需要的物質（例如，死細胞、宿主細胞蛋白和其它工藝相關雜質）。在一項研究中，補料分批工藝的總體工藝量強度 (PMI) 為 2,737，而使用灌流生物反應器而不是補料分批生物反應器的類似工藝的總體 PMI 為 2,105，總體 PMI 降低了 23%。

除了將灌流反應器引入生產過程對環境的直接影響之外，BCM 還將整體環境影響從上游工藝轉移到下游工藝。當在已建立的 mAb 工藝中用灌流生物反應器代替補料分批生物反應器并將相應的下游純化轉換為半連續純化時，對該工藝的總體 PMI 的相關貢獻發生了變化。在補料分批工藝中，下游純化占 PMI 的 54%，上游工藝占 32%，而在BCM 工藝中，下游工藝占總 PMI 的 34%，上游工藝占 47 %，反映了灌流反應器中培養基使用量的增加。灌流反應器中培養基使用量的增加可被這些反應器更高的生產率所抵消。當比較使用 PER.C6 細胞表達系統的批次、補料分批和灌流細胞生長模式生物反應器實現的 mAb 滴度時，這些技術分別實現了高達 0.5、8.0 和 27 g/L 的產量。因此，盡管PMI 可能會向與使用灌流生物反應器相關的上游工藝轉移，這被生產的產品滴度增加所抵消，從而降低了該工藝的整體 PMI。

除了在上游工藝中生產更多起始材料的能力之外，BCM 在純化該材料方面也比批次工藝更有效，盡管從上游到下游部分的完全 BCM 工藝的過渡仍然是技術挑戰之一。典型的 mAb 純化工藝流程涉及4個單元操作，包括Protein A 捕獲、病毒滅活、流穿陰離子交換步驟以及某種精純層析步驟（例如陽離子交換）。BCM 工藝通常使用包含相同矩陣的多柱串聯連接。第一柱過載，后續柱捕獲溢出。這使得該工藝能夠以更短的保留時間實現更高的上樣載量，從而提高效率并且通常使用更少的填料和緩沖液。由于產品的起始濃度更高以及所用柱的載量增加，BCM 工藝通常導致整體樣品稀釋度降低，從而可以最大限度地減少或消除對額外濃縮步驟的需求。例如，與相似的批次工藝相比，BCM 層析柱配置報告的單位體積生產率提高了 53 倍，緩沖液消耗減少了 90%。重組抗體的完全連續工藝將灌流反應器與多柱下游連續流動操作相結合，生產率提高了6倍，而另一個 mAb BCM 工藝使所需的填料體積減少了 95%，緩沖液消耗減少了44%。在灌流反應器中增加的起始材料的生產，再加上下游 BCM 純化過程中更高的效率和降低的產品稀釋，導致更有效的工藝，使用更少的資源生產更多的產品。

關于工藝效率要考慮的另一點是，更有效的工藝還可以減少在生產后需要適當處理和處置的廢物。高 pH 值和低 pH 值緩沖液在排放到城市廢水中之前需要進行中和，并且需要隔離和儲存危險化學品，以便妥善處理。根據定義，更高效的工藝可以生產更多產品，減少浪費，減少對環境的影響。此外，如果 BCM 工藝得到充分控制，而不是由于生產過程中的故障而丟棄整批產品，可能可以將生產液流進行轉移，直到問題解決后，再繼續工藝進程，從而節省材料和資源。

Part
2
塑料問題

一次性技術（SUT）當然可以用于批次生產，但 BCM 與 SUT 密切相關，包括預裝的可拋棄型層析柱（通常在丟棄前可重復使用多個批次）、細胞袋、過濾器和接頭。與更傳統的固定不銹鋼技術相比，這些類型的一次性工藝技術在靈活性和易用性方面具有多項優勢，這對于開發 BCM 工藝非常重要。如本系列第 1 部分所述，SUT 還減少或消除了對大量在線清潔/在線滅菌 (CIP/SIP) 活動的需要。雖然一次性生產材料肯定會對環境產生負面影響，當在整個工藝流程中檢查這些影響時，它們的影響遠不及固定不銹鋼設施中使用的資源。使用 SUT 的通用 2,000 L mAb 工藝的全球變暖潛能值 (GWP) 顯示為每 1 公斤原料藥產生 22.7 噸二氧化碳，大部分影響來自使用階段。考慮到報廢階段的環境足跡，SUT 材料的處置（通常通過焚燒或回收）非常小，對任何影響類別的貢獻最多為 3%。在另一項比較 SUT 與固定設施的研究中. 對于 2,000 L 規模的 10 批 mAb 運行（mAb 滴度為 6 g/L），SUT 工藝的累積能量需求 (CED) 和 GWP 分別降低 38% 和 34%，主要是由于減少了水和能源的使用。對 SUT 影響的任何檢查還應包括組件進出設施的運輸（對于固定設施的設備，通常只需要一次）和出于滅菌目的輻照 SUT 的要求。SUT 的供應鏈要求僅略高于固定設施，占設施整體生命周期影響的不到 1%。此外，固定設施中的耐用設備的預期壽命約為 10 年，之后它還必須更換，這比定期更換 SUT 的環境成本要高得多。

某些 SUT（如一次性膜過濾器）的另一個優點是，它們不需要像可重復使用的層析柱那樣在每次運行后使用腐蝕性化學品和其它苛刻的處理來清潔和消毒設備和填料。例如，0.1 M 到 1 M 的氫氧化鈉溶液常用于清潔、消毒和儲存層析柱填料。這些清潔溶液必須在廢棄之前進行中和。用 SUT 代替可重復使用的填料，如膜層析，進一步減少了在排放到城市廢水之前需要處理的污水量。

Part
3
設施要求

除了用于生產和純化產品的設備外，還必須考慮物理設施本身對環境的影響。為生產生物藥而設計的固定設施需要多年時間和大量專業材料才能建造，如果設計時沒有考慮到靈活性，則可能難以改變，以生產不同的產品。這些類型的設施可能相當大并且需要專門的供暖、空調和通風系統 (HVAC)，旨在為工藝流程的每個階段保持適當的空氣質量和溫度控制。此外，固定設施批次工藝通常包括需要適當大型儲罐的儲存步驟，這些儲罐需要在受控環境中進行適當維護，這也可能導致設施的規模和能源需求。這種固定設施的能源需求可能相當大，大大提高了此類設施的 CED 和 GWP，但改用 SUT 可以將影響降低 38%。固定生物工藝設施中專用于 HVAC 的能源估計占總能源的 65% ，或許不足為奇的是，設施內空間的區域分類或等級越高，能源消耗就越大，平均每層建筑面積的能源消耗從未分類空間的 47 kWh/m2 到用于B級空間的 854 kWh /m2。相比之下，通常是封閉系統的 BCM 工藝需要較少的環境控制來維持區域分類，因此消耗較少的能源。還應注意，設施的 CO2 排放水平與能源需求有關，進一步加劇了設施對環境的影響。

設計用于容納 SUT 并適用 BCM 的靈活設施比固定設施要小得多，對環境的影響也更小。BCM 通常比批次工藝更有效，因此生產相同數量的材料需要更小的物理足跡。此外，使用SUT 的 BCM 工藝在設計上是一個封閉系統，不易受到設施空氣質量的影響，因此，在整個設施中保持一定空氣質量的要求較少，繼而影響較小。此外，還有潛力可以顯著減少 BCM 工藝中所需的耗材（如培養基、緩沖液和填料），這進一步等同于隨著儲存和保持要求的降低而減少設施占地面積。BCM 工藝還受益于缺少保持步驟，這消除了在設施中存放儲罐的需要。在設施和環境影響方面，還有其它一些更難以量化的因素，包括操作員。在這里，BCM 也可以提供一些好處，因為它通常需要更少的操作員和維護人員，來運行工藝和維護設施，以及構建設施所需的資源更少。BCM 工藝還具有使用相同的設備，實現靈活性和可放大性的額外好處。可以在將用于商業生產批次的相同設備上開發和驗證工藝。當工藝準備好擴大規模時，可以簡單地延長運行 BCM 工藝，以增加材料的產量。這節省了將批次工藝從開發規模放大到商業化規模的工作量和環境影響，并消除了對中試設施的需求。

Part
4
總結

在考慮將 BCM 作為批次生產的替代方案時，可以將減少環境影響添加到 BCM 的優勢列表中。正如本系列的第 1 部分所討論的，水的使用在固定批次生產設施的環境影響中占主導地位，不僅用于生長培養基和緩沖液的生產，對于 CIP/SIP 操作和這些過程中使用的 WFI 的生產更是如此。BCM 的更高效率，加上 SUT 的使用，大大減少了這種工藝所需的水。BCM 工藝也往往會產生更小的廢物，后者需要在處置前進行正確的處理。BCM 設施更小，與固定設施相比，需要更少的環境控制，從而進一步減少對環境的影響。此外，BCM 工藝和設施的靈活性允許實現更高效的生產，進一步節省資源。隨著 BCM 技術的改進和在商業化生物工藝中的應用，可能會實現對環境影響的額外好處，在決定將 BCM 用于生物治療藥物的生產中時應考慮這些因素。

本文為以下文獻內容簡介，詳細內容，請參考原文。
原文：J.F.Kokai-Kun, What's The Environmental Impact Of Biopharma Continuous Manufacturing? Part II. Bioprocess Online, 2022.