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Which Batch Size for Validation and Stability Studies?
驗證和穩定性研究的批量大小是多少？

Pharmaceutical Technology, Pharmaceutical Technology, May 2022, Volume 46, Issue 5
制藥技術，2022 年 5 月，第 46 卷，第 5 期

Q. We are planning to market a new drug (film coated tablets of the biotech product in nine different blister pack sizes) in the United States and the European Union. In support of the application, we must perform process validation and we will need to have stability data. To minimize the number of batches, we intend to manufacture three commercial-size batches of the tablets, then split each batch into three to create nine sub batches (one batch for each blister pack size). We will then take samples from each blister pack size to test stability. Is this a compliant approach?
問題：我們計劃上市一種新藥(生物技術產品的薄膜包衣片劑，有9種不同的泡罩包裝規格)。為了支持申報，我們必須進行工藝驗證和穩定性試驗。為了盡量減少批次的數量，我們打算生產3個商業規模的片劑批次，然后將每個批次分成3個子批次，共9個‍子批次(每個泡罩包裝規格一個子批次)。然后，我們將從每個泡罩包裝規格中取樣測試穩定性。 這種方法符合要求嗎?

A. You correctly state that you need to perform process validation and collect stability data for the various pack sizes. The question to answer is whether your batch sizes are in compliance with the regulations. Though the batch size for the tablets is at commercial scale, the batch size for each of the nine packaging runs is only a third of commercial scale.
答：你正確地指出，你需要執行工藝驗證并收集每個包裝規格的穩定性數據。要回答的問題是你的批次大小是否符合法規。雖然片劑的批量大小是商業規模，但9個包裝規格中每個子批次的批量僅為商業規模的三分之一。

The globally accepted standard for stability testing is International Council for Harmonisation (ICH) Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (1). Herein, the minimum batch size requirement is, “The batches should be manufactured to a minimum of pilot scale.”
全球公認的穩定性測試標準ICH Q1A（R2）新藥用物質和產品的穩定性測試（1）。其中，最小批量的要求是，“批次應達到最小的中試規模。

FDA confirms this requirement (2), stating that these batches can be “either pilot scale or a small scale batch.”
FDA確認了這一要求（2），指出批次可以是“中試規模或小試批次”。

The European Medicines Agency (EMA) refers to the ICH guidance on their “quality: stability” website (3) and mentions “pilot scale” as the minimum batch size in their variation guidance listed on this website.
歐洲藥品管理局（EMA）在其“質量：穩定性”網站上引用了ICH指南（3），并在網站上列出的變更指南中提到“中試規模”作為最小批量大小。

The Parenteral Drug Association’s (PDA) Technical Report 60-2 Process Validation: A Lifecycle Approach–1 Oral Solid Dosage/Semisolid Dosage Forms Annex (4), which reflects industry best practices, refers to batches for stability testing at 10–15% of commercial batch volume.
注射劑協會 （PDA） 技術報告 60-2 工藝驗證：生命周期方法 – 1附錄 口服固體制劑/半固體劑型（4） 反映了行業最佳實踐，指出應在商業批次規模的 10-15% 下進行穩定性測試。

Your batch size of a third (i.e., 33%) of commercial batch size, with the aim to demonstrate the appropriate quality of the drug product on stability, is thus compliant with regulatory expectations and the laws.
你所述的批量大小為商業批次大小的三分之一（即33%），目的是證明藥品的穩定性的符合質量要求，因此符合監管期望和法律。

At this scale, however, these batches cannot be used for process validation for a drug product to be approved for marketing in either the US or the EU. Process validation for a drug product, even a generic-drug product, has to be done with commercial scale (packaging) batches.
然而，在這種規模下，這些批次不能用于批準藥品的工藝驗證。藥品（甚至是仿制藥）的工藝驗證必須通過商業規模（包裝）批次來完成。

The reason is that process validation has to cover all the unit operations involved in the packaging process at the commercial scale. If the same batch is split at the packaging stage into sub-batches for different pack sizes, then validation of the packaging step will be incomplete. For example, sampling during blister packaging needs to be done at different time points (including beginning, middle, and end) of packaging of a commercial size batch. Full-scale manufacturing may take so long that shift changes may be required, or new rolls of foil may be required. These interventions may not happen during the manufacture at the reduced batch size. Process validation is defined as follows:
原因是工藝驗證必須涵蓋商業規模包裝過程中涉及的所有單元操作。如果在包裝階段將同一批次拆分為不同包裝規格的子批次，則包裝步驟的驗證將不完整。例如，泡罩包裝過程中的取樣需要在商業規模批次包裝的不同時間點（包括開始，中間和結束）進行。商業規模批次的生產可能需要很長時間，可能需要換班，或者可能需要新的鋁箔卷。在減小批量的生產過程中，這些干預可能不會發生。工藝驗證定義如下：

EMA definition of process validation (5): “The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to product a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes.”
EMA對工藝驗證的定義（5）：“書面的證據表明，在既定參數內操作的工藝可以有效且可重復地生產符合其預定標準和質量屬性的藥品。

FDA definition of process validation (6): “The collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products.”
FDA對工藝驗證的定義（6）：“收集和評估從工藝設計階段到商業生產的數據，以建立工藝能夠始終如一地提供合格產品的科學證據。

Although the definition of process validation differs somewhat between the EU and US, the requirements for commercial batch size for process validation do not. The details can be found in the two documents referenced above.
盡管歐盟和美國之間對工藝驗證的定義略有不同，但工藝驗證對商業批量大小的要求卻沒有不同。有關詳細信息，請參閱上面引用的兩個文件。
藥物穩定性試驗的21個常見問題

來源：同寫意

01 / 原料藥穩定性測定粒徑的意義？
答：穩定性測粒徑一般是在 IND 階段，是要對制劑工藝的確定或優化起指導作用。

02 / 穩定性微生物考察點怎么設計？
答：微生物檢測的頻率是一年一次。0點，12月，24月，36月。對于加速試驗，在最后一個點（6月）也要測試的。

03 / 穩定性樣品取出后必須多長時間內檢測完成？
答：多長時間完成法規里并沒有明確的規定。常規六個月內的穩定性點15天測試完畢，六個月以后的穩定性點一個月內完成。這里指日歷日，非工作日。

04 / 穩定性中溶出度的顯著變化，包括溶出量要與初始值相差5%還是只要符合規定即可？
答：不包括，符合規定即可。與初始值相差5%只應用于含量。

05 / 穩定性箱每次短信報警時，需要記錄變化前后的溫濕度，并說明原因嗎？如果半夜報警，怎么辦？
答：如果可以的話，穩定性箱的管理最好是自動監控系統，這樣不管什么時候的數據都是有的，即使是半夜報警。如果能接到電話，那認為應該是有自動系統的。這樣需要把相應時間段的溫濕度記錄打印出來，并標明異常。一般異常會維持一段時間，這個時候要找出原因，并在記錄中說明。如果只是某個時間點的異常，也需要標注，但不用處理，這個時候可能是某個變動引起來的。短時變動對樣品是沒有影響的。

06 / 原研說明書很多時候會注明30℃以下保存，是不是自制品的長期穩定性需要做30℃的，不能做25℃的？
答：原研長期穩定性條件的選擇是取決于產品要在哪里上市，符合哪個氣候帶。如ICH Q1F中氣候帶Zone IVa的長期條件就是30℃-65℃條件的，那標簽應是30℃。但要在中國使用，如果打算儲存在室溫，那長期就是25℃-60℃的條件。

07 / 如果在穩定性考察期間，穩定性箱需要進行周期 PQ，空載校驗的時候需要把里面的樣品進行轉移，這種情況下是否需要就轉移這個步驟對樣品產生的影響進行評估？
答：樣品轉移出來需要寫變更控制，因此要進行評估，評估的內容包含在變更控制報告里。

08 / 在穩定性實驗中，每個時間點是否都要做溶出曲線？四個條件都要做？還是可以做標準條件的溶出曲線？在穩定性實驗中是否都做溶出曲線不做溶出度？
答：穩定性試驗溶出度測試是可以測單點的，IND不會要求那么嚴格。不過還是建議每個點都測，這樣可以看profile。

09 / 做API的穩定性試驗時經常會參考IF文件中的條件，加速40℃和長期25℃，質量沒有變化，那么標準中貯藏條件可以訂室溫保存嗎？
答：可以定室溫保存

10 / 如果轉移到另外一個同樣存儲條件的穩定性箱，轉移這個過程時間較短，是否可以評估該間歇的時間不會對產品質量產生影響？這個時間的度該怎么把握呢？
答：是可以評估的，一般24小時內的偏離是不會對樣品有影響的。ICH里面有提到過這一點。這也是做影響因素實驗的目的，就是看短時超出范圍對樣品的影響。不過還是要確保轉移盡快完成，時間越短，越不會被質疑。

11 / 在進行穩定性考察的時候，一般按照市售包裝進行留樣，如果是一板一盒，受限于穩定性箱的空間，那么是否可以放兩板一盒？
答：不可以。兩板一盒就不是市售包裝。如果將來要用留樣的樣品進行檢測，包裝不一樣， 就不好評估結果。

12 / 原料藥用設定的包裝包好后，為取樣方便，將同一個時間點的樣品放到紙板桶中進行穩定性考察，這個紙板桶允許使用嗎？
答：可以放在紙板桶中。

13 / 空載溫度分布驗證是否首次做就可以，周期性驗證時只要做負載？
答：只需要做負載。

14 / 如果穩定性考察期恒溫恒濕箱出現了一天的故障，那么樣品取出的時間需要往后推遲一天嗎？
答：這種情況下是要寫事件報告或偏差報告來評估這一天的故障對樣品有多大的影響。如果評估出來沒有影響，無需往后推遲，正常取樣即可。如果評估出來有影響或無法評估， 可以推遲一天。關鍵是報告一定要寫。事實上穩定性點的取樣是有一個窗口的，一般三個月前（含3個月）的點提前不超過一天，推遲不超過3天。4個月之后的點提前和推遲5天都可以接受的，取決于SOP里面怎么定義。這個不同的公司要求都會有細微的差別。
15 / 考察一個月是按照30天計算，還是按照一個月來算，如2月28天該怎么處理？
答：這是個特殊的情況。我經歷過的項目中也碰到過這種情況。為了便于樣品的管理， 我們就以相應2月份的日期取樣。比如，8月30日放樣，那2月28日就為6個月的取樣點。但是我個人建議在放樣時考慮這一點，盡量避開前三個月的取樣點在2月份。3個月之后的沒有太大影響的（可以參考 14 題）。

16 / 一個 OOS 調查幾個月時間，那這個點的穩定性數據怎么體現？再如果 OOS 調查還沒結束，下個時間點已經到了呢？
答：一個穩定性點往往是要測多個檢項，所以除了OOS的數據，其他數據正常報告。OOS的數據進行實驗室調查直到找到根本原因。如果是實驗室錯誤，那么報告復測的數據，哪怕復測時已經過了幾個月了。如果是確認的OOS結果，那么原始結果和復測結果都進行報告。如果OOS調查還沒有結束，下個時間點已經到了，那還是正常取樣，正常檢測。
17 / 穩定性考察過程增加新的考察項目，怎樣確定0天數據？
答：如果評估出來前面的穩定性點無需再增加新的考察項目，那增加的這個點就是開始 點。在穩定性數據評估報告中要說明清楚。若評估出來前面的點要重做，那么重做的開始點就是0點數據。同樣在穩定性報告中要說明清楚。

18 / 如果參比制劑和自制在加速6月片劑表面都析出晶體，并且物料出現不守恒現象，后來發現析出的晶體為已知的降解雜質，并且可升華。無法捕捉到，那是不是只要和參比相比，現象一致就可以不用繼續研究？
答：光靠現象比較不足以說明要不要繼續研究。只有數據才是最有說服力的，比如不守恒的規律是不是一樣的？含量是否一致？
19 / 微生物在加速6個月的點需不需要檢測？
答：需要檢測，加速試驗6個月是最后一個點。

20 / 穩定性考察過程中在什么情況下會增加新的考察項目？增加的考察項目的0天數據怎么定？
答：有時在穩定性考察中發現需要增加新的考察項目以全面反映產品的穩定性，如片劑穩定性中發現水分、脆碎度、溶出曲線等指標很重要，因此增加了上述指標，那么原有的穩定性研究資料仍然是很有意義的，反映了前一階段產品的穩定性。在后續進行的穩定性考察中，應進行所有項目的考察。這個問題反映出，在設計穩定性方案時應結合劑型特點， 國內外該藥物的穩定性方案中的考察指標進行選擇，盡量設計充分合理，減少產生后續增加新考察項目的情況。至于0天數據，如果評估出來前面的穩定性點無需再增加新的考察項目，那增加的這個點就是開始點。在穩定性數據評估報告中要說明清楚。若評估出來前面的點要重做，那么重做的開始點就是0點數據。同樣在穩定性報告中要說明清楚。
21 / 關于穩定性市售包裝，是否內包裝一致就可以？為什么要小盒中盒包裝都一致呢？
答：按照ICH的指導原則，穩定性考察時候的包裝要跟市售時的包裝一致或相似。還是這個道理，藥物跟人體的安全相關，你如果無法很好的評估風險，建議還是用一致或相似的包裝，數據是最有利的支持。