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 研究與控制是一項系統工程，CTD（CommonTechnical Document）申報格式體現了過程控制和終點控制相結合、研究和驗證相結合、全面系統的藥品質量控制理念，更加符合雜質研究與控制的基本規律和邏輯思路。
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原料藥CTD申報資料的相關要求

以原料藥申報資料為例，CTD格式化申報資料中涉及雜質對比研究與控制的相關內容分布在（3.2.S.2）生產信息中的3.2.S.2.3物料控制，3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制；（3.2.S.3）特性鑒定中的3.2.S.3.2雜質譜分析；（3.2.S.4）原料藥的質量控制中的3.2.S.4.1質量標準、3.2.S.4.2分析方法、3.2.S.4.3分析方法的驗證、3.2.S.4.4批檢驗報告和3.2.S.4.5質量標準制定依據等各模塊中，申報資料撰寫中常犯的錯誤是人為割裂各項研究內容的相互聯系，甚至遺漏相關研究內容，應高度關注雜質分析與控制的系統性與整體性，將雜質研究與控制的全部內容和信息體現在相應模塊中。

Part
2
原料藥工藝相關雜質控制策略

原料藥工藝雜質的控制有以下4種方式。

方式一、在原料藥質量標準中包含對雜質的檢測，使用合適的分析規程將可接受標準設定在可接受限度以內。

舉例：

根據各國藥典收載情況及工藝合成路線，擬定將A-F雜質定入成品質量標準，根據代表性批次樣品檢測情況及穩定性樣品檢測情況結合各國藥典的相關限度要求，制定該品種的放行標準及貨架期標準。

方式二、在原料、起始物料或中間體的質量標準中包括對雜質的檢測，或作為中控檢測，同時制訂可接受標準，或采用適當的分析方法，將雜質控制在可接受限度以下。

舉例：

根據起始物料的合成路線及廠家的質量標準，該起始物料引入的雜質均可控制到限度以下，并在起始物料質量標準中進行控制，后續步驟將不再研究相關雜質。

方式三、在原料、起始物料或中間體的質量標準中包含對雜質的檢測，或作為過程控制，制訂一個高于原料藥中雜質可接受限度的可接受標準，使用合適的分析規程并結合對雜質去向和被清除的理解，及相關的工藝控制，保證原料藥中的雜質水平低于可接受限度而無需在后續工藝中再行檢測。

舉例：

案例1

差2步到原料藥時，生成了中間體X，雜質A在中間體X中常規檢出。雜質A是一個工藝雜質，有可能帶入到原料藥。在實驗研究中，將雜質A以不同濃度加入到中間體X中，發現即使在1%水平時，也能降到規定限度以下。由于中間體X的形成離原料藥只有2步，雜質A在中間體X中的水平相對較高，另外又通過檢測不同中試規模批次原料藥里的雜質A水平，最終確認了工藝清除水平，獲得的結果為可控制到限度以下。因此，對中間體X中雜質A控制在1.0%水平是可以接受的，不需要在原料藥標準中對該雜質進行檢測。

案例2

一個5步合成工藝中，起始物料Y在第3步引入，采用標準分析方法在起始物料Y中檢出雜質B通常低于1.5%。為了確定1.5%的標準是否可接受，在實驗室里進行了清除研究。將雜質B以不同濃度（最高10%）加入起始物料Y中，通過最后3步工藝步驟，得到清除系數>5000倍。該清除系數應用于起始物料Y含雜質B為1.5%時，雜質B在原料藥中的期望水平遠低于可接受標準（具有數量級的顯著差異）。因此認為起始物料Y中雜質B為1.5%的質量標準是可接受的，不需要再提交中試生產數據或商業放大批數據。

方式四、了解工藝參數及其對殘留雜質水平（包括去向和清除知識）的影響，確信原料藥中的雜質水平將會低于可接受限度，則建議不需要對該雜質進行分析檢測（即，不需要將雜質列在任何質量標準中）。

方法 4 特別適用于那些自身不穩定的雜質（例如，與水迅速完全反應的二氯亞砜），或那些在合成路線早期引入并可被有效清除的雜質。有些情況下，如果已經知道雜質如何形成或者是合成后期引入的雜質也可以采用方法4；但此時需要提交工藝特異性數據來論述該方法的合理性。

案例1

藥典收載雜質，但本工藝路線明顯不可能產生的雜質，可無需研究。

案例2

某起始物料在步驟2的純化過程中能有效除去，在粗品步驟檢測該起始物料的殘留。并對中試樣品進行了該起始物料殘留檢測，結果表明3批中試粗品樣品中，該起始物料殘留遠低于可接受標準限度，該起始物料的結構類似雜質與其具有類似的反應活性，在該起始物料中控制限度為0.50%，根據3批中試粗品中該起始物料的殘留情況，推算出粗品中該起始物料的結構類似雜質的量也遠低于規定限度（具有數量級差別），且這些雜質在存放過程中不會產生，因此不必在成品中對該起始物料及類似雜質進行常規測試。

案例3

高活性雜質，如氯化亞砜遇水即發生反應，而合成過程中使用大量的水進行沖洗，因此不再提交任何實驗室或中試數據。

案例4

某CDE發補資料要求補充研究三氟甲磺酸殘留，經理論分析，該物質遇水易水解生成三氟甲烷和硫酸，因此標準中進行硫酸鹽或三氟甲烷的檢測即可。

控制方法的注意事項：

與采用方式3時一樣，采用方式4時，如果僅僅根據科學原理來進行論述是不夠充分的，強烈建議提交分析數據來支持控制方法。提交的資料可以適當包括在下游化學反應中導致雜質結構改變的信息(去向)；中試批次的分析數據；某些情況下，可以包括實驗室規模中有意加入雜質的研究（加標研究）。在這些情況下，一定要證明該雜質的去向/清除是可靠的，能夠持續地保證最終原料藥中雜質殘留量超過可接受限度的可能性可以忽略。如果清除因子是根據研發數據得到的，一定要處理預期的規模依賴性或非依賴性。如果用于研發階段的小規模模型被認為不能代表商業規模，則一般需要確認中試規模和/或初始商業批次中所用的控制是適當的。清除因子（由實驗室或中試規模數據計算而來）數量級、雜質引入點和對下游工藝清除點的理解，決定了是否需要中試/商業批次數據。如果方式3和4不能得到合理論證，則在原料、起始物料或中間體的質量標準中應包括對雜質的檢測，或作為過程控制（方式2），達到可接受限度或在原料藥的質量標準中規定對雜質的檢測，達到可接受限度（方式1）。對于在較后合成步驟中引入的雜質，除另有論述外，一般應采用方式1的控制方法。

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3
原料藥降解產物的控制

對于降解產物一般要了解其降解途徑與原料藥和制劑的生產工藝和/或其擬定的包裝和存貯條件的相關性。建議采用一個設計良好的加速試驗(例如，40℃/75%相對濕度，6個月)，采用擬定的包裝形式，采用適當的分析方法來確定潛在降解產物的相關性。也可以采用一個設計良好的動力學等效的時間更短溫度更高的穩定性試驗，使用擬定的商業包裝，在開始長期穩定性試驗前確定降解途徑的相關性。對于那些根據潛在降解途徑的知識了解到的但在產品中尚未觀察到的潛在降解產物，這類研究對了解其相關性特別有用。根據這些加速試驗的結果，如果預計降解產物將在擬定包裝和存貯條件下形成，且接近可接受限度水平，則應采取措施控制降解產物的形成。這種情況下，除另有論述外，應監控擬定存貯條件下（擬定的商業包裝）長期穩定性試驗主要時間點上原料藥或制劑中的降解。降解產物的質量標準限度是否恰當通常取決于這些穩定性研究的結果。如果預計制劑研發和包裝設計的選擇不能將致突變降解產物水平控制在可接受限度以下，而雜質是“最低合理可行”水平，則可以根據風險/利益分析來論證更高限度的合理性。

個人理解，根據《中國藥典》2015年版（四部）通則9001原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則，穩定性試驗包括影響因素、加速試驗與長期試驗。對于未知降解雜質的研究，影響因素條件超出鑒定限，就要引起關注，但不一定必須定性；加速穩定性試驗（或動力等效研究，可按每提高10℃，時間減半評估）應基于影響因素考察選擇適當的包材進行，若仍超鑒定限，建議進行定性研究；長期穩定性研究，若超鑒定限，必須進行定性研究。對于仿制藥，如產品較為穩定，質量標準各項均不比各國藥典差，不強求與參比制劑對比研究，基于前期研究對產品性質的了解以及允許的限度綜合判斷相應的風險，如超過預期的限度的風險較高，則應同時對參比樣品進行對比研究，不得比參比樣品差，最好為原研廠生產的原料藥，如不能獲得原研廠生產的原料藥，可提供與原研制劑的雜質譜比較研究資料作參考。建議工藝確定后的小試樣品就進行影響因素、加速放樣，盡早發現降解雜質的規律，降低研發風險。

Part
4
原料藥質量標準的建立

質量標準的定義

質量標準由一系列的檢測項目、相應的分析方法和合理的可接受標準組成，這些可接受標準以限度值、范圍或其他描述來表示。質量標準是重要的質量指標，它由生產商提出和論證，由監管機構批準并作為批準產品的依據。

質量標準的論證

首次提出質量標準時，應對每一個檢測方法和每一個可接受標準進行論證。論證包括有關的研究開發數據、藥典標準、用于毒理和臨床研究的原料藥及制劑的檢測數據、加速試驗和長期穩定性研究的結果；另外，還應考慮分析方法和生產可能波動的合理范圍。全盤考慮是非常重要的。制訂和論證質量標準時，應考慮穩定性批次和生產規模放大/驗證批次的檢測結果，特別是申報穩定性批次的結果。以有關物質限度的制定為例，主要從安全性角度考慮，如根據多批次研究結果顯示雜質實測結果低于雜質安全性允許的最高限度，可降低限度，分析方法與生產可能帶入的波動，應該做限度的減法。

個人理解

在進行質量標準制定時，1、應進行文獻檢測，包括但不限于各國質量標準、進口注冊標準、各國官方網站的審評資料（如日本的IF文件等）、毒理和臨床的相關期刊文獻等。2、應對加速、長期穩定性研究數據進行匯總，3、充分考慮分析方法測定數據的波動及生產的可能波動，分析方法測定數據的波動可以以方法的回收率大致評估，嚴格來講測定數據的波動（即方法的誤差）應該是在一定置信水平上的波動范圍，生產的可能波動可以以多批次測定結果的均值+3δ表示。

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5
原料藥對制劑質量標準的影響

通常，原料藥中已控制的僅和原料藥質量相關的檢測項目，在藥物制劑中可不必重復檢測，如在制劑中就不必檢測已在原料藥中控制過的非降解產物的工藝雜質。

新原料藥降解產生的有機雜質和該制劑在生產過程中產生的雜質均應在新藥制劑中監測。應對單個特定降解產物（包括已鑒定的和未鑒定的）及總降解產物的可接受限度進行規定。新原料藥合成中生成的雜質（工藝雜質）通常在原料藥的檢測中已控制，因此不包括在制劑總雜質限度中。但當工藝雜質同時也是降解物時，應監測其含量并列入到總降解產物的限度中。當通過適當的分析方法最后證明原料藥在新藥申報中提出的指定處方和貯藏條件下不降解，經監管機構批準可以減免對降解產物的測定[2]。

對上述兩段的個人理解為，原料藥中已控制的工藝雜質，在制劑分析方法開發時，僅需對其進行定位，目的是不影響降解產物的檢測，關于工藝雜質之間的分離度可不做要求，也不計入總雜。但《中國藥典》2015年版（四部）通則9102中規定“除降解產物和毒性雜質外，在原料藥中已控制的雜質，在制劑中一般不再控制”，什么屬于毒性雜質？個人認為應基于雜質的TD50\LD50等數據進行評估，但對于仿制藥，各國藥典有限度要求的一般工藝雜質，在制劑質量標準建立中可不計入制劑總雜質統計。對于基因毒警示結構雜質，建議制劑在制定質量標準時需對其進行評估，若同時為降解雜質，建議定制質量標準。

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6
雜質研究分析方法的建立

對于仿制藥雜質研究的分析方法應基于各國藥典的基礎上開展，所開發方法不得比藥典方法差，建議以列表形式整理：

表1 有關物質方法開發對比1

表 2有關物質方法開發對比2

分析方法確定過程應展現開發思路、摸索過程及細節鉆研，與藥典方法對比應明確優缺點，體現差異性。

舉例1

某項目USP藥典方法采用流動相作為稀釋劑，ChP藥典方法采用水做稀釋劑。以水做稀釋劑，雜質A的線性截距約為21%，回收率偏高，均值在120%以上。以流動相為稀釋劑，雜質A的線性截距約為2%，回收率均值在90%-110%之間。

本例說明稀釋劑的選擇至關重要，溶劑效應不僅可能影響峰形，還有可能影響方法的準確度。

舉例2

某項目采用溶液顏色對相關雜質進行控制，中國藥典采用標準比色法，歐洲藥典和日本藥局方采用UV吸光度法。經分析，本品有色雜質可能不止固定的一種，其色調有時會隨不同雜質而改變，甚至會由幾種雜質混合貢獻并隨雜質組成的不同而變化，所以溶液的色調不固定，溶液的最大吸收波長也有漂移的可能。單一固定波長的UV法適用于固定單一顯色雜質的控制，如用于本品則顧此失彼，有一定局限性。ChP采用與標準比色液比較的方法（包括目視與色差計法）可以較為靈活全面地監控有色雜質總量的變化，缺點量化性能差；JP對操作時間有限制提示，說明該溶液的穩定性可能不太好，因此對該溶液的穩定性進行考察，最終確定的方法為標準比色法，并規定了測定時間，整個研究過程可概括為“集齊——讀懂—完善—超越”。

本例說明方法建立過程應站在前人研究的基礎上進一步深化研究，知其然，知其所以然，做到透徹分析，有理有據。

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7
貨架期標準與放行標準

對于藥物制劑，放行與貨架期可接受標準可以不同，通常放行標準應嚴于貨架期標準，如對含量和雜質（降解產物）的限度要求。在日本和美國，這一概念只用于內控標準，而不是法定放行標準。因此在這些地區，法定的可接受標準從出廠到貨架期均相同，但申報者可選用更嚴格的內控標準作為放行依據，以確保產品在貨架期期間仍符合法定的可接受標準。在歐盟，當放行和貨架期標準不同時，管理機構要求提供各自的質量標準。

制劑的質量標準示例如下：

參考文獻
[1] ICHQ6A
[2] ICHM7
[3]《中國藥典》2015年版（四部）
[4] CTD格式申報資料解讀與建議—余立