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訪談摘要

我們認為圍繞PROTAC分子做成藥性的優化，帶來的改善可能不會很顯著，與其抱守一個風險較大的分子，不如破釜沉舟，重新換一個降解思路。因此，我們便把目光投向了分子量更小，成藥性可能會更優的疏水標簽技術上。
——中國藥科大學 徐盛濤

疏水標簽（HyT）是一種很有潛力的蛋白降解方法。相較于蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC），HyT存在以下優勢：（1）分子量更低；（2）避免CRBN的沙利度胺類配體產生的致畸性。經典的HyT分子一端為結合靶標的識別單元（肽段或小分子配體）；另一端是一種模擬蛋白錯誤折疊狀態的疏水單元，可以招募蛋白伴侶或蛋白酶體誘導靶標降解。

目前的疏水單元包括金剛烷、芴、芘等，形成的HyT降解劑可成功降解人表皮生長因子受體3（HER3）、Tau蛋白等多種蛋白。但是，上述HyT體內PK性質較差，導致POI不能完全降解，進而限制了HyT分子的臨床開發和廣泛應用。此外，目前可應用的HyT疏水單元數量有限，同樣限制了這項技術的發展。

近日，中國藥科大學徐盛濤/徐進宜教授課題組在Angewandte Chemie International Edition雜志在線發表研究文章，實驗發現降冰片烯可作為一種新型疏水單元，與靶標配體結合后展現了適當的生物利用度和顯著的腫瘤抑制作用。

實驗人員將金剛烷、芴、油酸、降冰片烯等多種潛在疏水標簽與ALK抑制劑阿來替尼相連，并評估了系列化合物在EML4-ALK蛋白陽性腫瘤細胞中的腫瘤殺傷作用和蛋白降解能力。

其中，基于降冰片烯設計的Hyt-9以劑量依賴的方式有效介導EML4-ALK融合蛋白降解（DC50為134 nM），相較于目前其他報道的HyT降解劑在微摩爾或亞微摩爾水平的降解性能實現了數量級的活性提升。1 μM Hyt-9處理腫瘤細胞24 h后，EML4-ALK水平降低至24%，且洗脫Hyt-9后的48 h融合蛋白水平未恢復。因此，上述結果表明這種藥物對融合蛋白的降解能力持續性強，未來有望通過降低給藥頻次減少ALK抑制劑對人體的毒副作用。

由于降冰片烯分子量較低，氫鍵供體/受體數量更少，基于降冰片烯設計的HyT降解劑PK特性優于相應的PROTAC分子。小鼠模型實驗中，腫瘤生長抑制率約為50.7%-65.9%，沒有出現體重減輕或其他毒性癥狀。在低頻率給藥實驗中，實驗人員對比Hyt-9與ALK抑制劑的體內活性發現，Hyt-9 (20 mg/kg，口服給藥，兩天1次)可有效抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率為58.03%，優于相同給藥方案下的ALK抑制劑 (42.20%)。

最后，為了測試這一疏水標簽的通用性，研發人員將降冰片烯與另外兩種ALK抑制劑ceritinib和brigatinib結合形成的HyT同樣成功降解EML4-ALK蛋白（DC50分別為314 nM和89 nM）。實驗人員還測試了降冰片烯能否用于降解“難成藥”靶點EZH2。目前，臨床獲批的EZH2抑制劑的療效有限。實驗團隊合成的Hyt-13分子在10 μM濃度下顯著降低MDA-MB-468細胞中的EZH2水平，并在40 μM濃度下實現EZH2完全降解。相較于目前FDA批準的EZH2抑制劑tazemetostat，Hyt-13的抗腫瘤活性提高了12倍。

總結而言，降冰片烯作為一種新型疏水標簽具有良好的體內活性與安全性。盡管基于降冰片烯HyT的降解機制尚未完全了解，但是這一技術進一步拓寬了蛋白降解技術的應用范疇。

專家訪談

中國藥科大學 副教授

徐盛濤 博士

徐盛濤，中國藥科大學藥學院藥物化學系副研究員，博士生導師。2010年本科畢業于中國藥科大學制藥工程專業，2015年獲得藥物化學博士學位，2018年被評為副研究員，入選江蘇省“333高層次人才培養工程”三層次培養對象。長期致力于針對腫瘤、心腦血管等重大疾病開展創新小分子藥物設計，以及藥物合成新技術研究。發表包括Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem., Green Chem., Chem. Commun.等論文80余篇，申請新藥發明專利20余項，已獲得授權專利10余項，參編書籍3部。

醫藥魔方Pro：您是在何時、因何機緣開始研究蛋白降解技術的？

徐盛濤博士：自2015年從中國藥科大學博士畢業后，我便開始在靶向蛋白降解領域開展研究。當時在文獻上了解到的更多是PROTACs技術，因此在剛開始的時候我們團隊也是使用這一技術做一些比較基礎的研究工作。

Q2是此前我們研究的PROTACs系列中體外活性最好的一個代表分子，也是該系列中分子量相對較小的。然而在后續的成藥性評價中，我們發現這個分子在大鼠上基本上沒有口服生物利用度，讓研究一度陷入困境。我們認為其較大的分子量導致了藥代性質較差，這也是諸多PROTACs分子在研發上普遍會遇到的一個問題。我們認為圍繞PROTAC分子做成藥性的優化，帶來的改善可能不會很顯著，與其抱守一個風險較大的分子，不如破釜沉舟，重新換一個降解思路。因此，我們便把目光投向了分子量更小，成藥性可能會更優的疏水標簽技術上。

醫藥魔方Pro：目前，基于疏水標簽的降解劑的研發總體處于怎樣的發展階段？

徐盛濤博士：目前基于疏水標簽的降解劑的研發依然處于探索階段，原因有二：一方面是報道的疏水標簽片段較少，在降解活性，理化性質上依然存在較大的優化空間。另一方面是降解機制未明確，不同于PROTACs基于E3泛素-蛋白酶體的降解機制，就目前報道的機制來看，疏水標簽的降解還伴隨著諸如HSP70等分子伴侶的參與。因此探索更多的具有高活性、優良理化性質的疏水片段以及明確其對應的降解機制，對于基于疏水標簽片段向臨床應用發展是必由之路。

醫藥魔方Pro：您是如何發現新型疏水標簽降冰片烯的？

徐盛濤博士：在進行疏水標簽的設計時，我們結合已經報道的疏水標簽片段，與體內可能參與的分子伴侶進行模擬對接，設計了一批潛在的疏水標簽片段。通過比較分子量、tPSA、脂水分配系數等參數，最終篩選出幾個較為合適的片段。最后經過體外降解實驗研究，我們發現降冰片烯的效果不錯。

醫藥魔方Pro：如何解決疏水標簽非特異性結合帶來的特異性問題？

徐盛濤博士：由于疏水標簽降解劑是由目標蛋白配體以及疏水片段兩部分組成的，因此提高對目標蛋白配體的活性及選擇性，減少給藥劑量或許對于改善疏水標簽降解劑整體的選擇性有幫助。

醫藥魔方Pro：疏水標簽技術相較于其他的蛋白降解技術的優勢有哪些？

徐盛濤博士：與PROTACs技術相比，雖然疏水標簽的機制尚未完全明晰，但其較小的分子量提示我們其結構改造的空間較大，有望改善因分子量較大而帶來的藥代性質下降的問題。

與分子膠水技術相比，疏水標簽技術可以根據靶標確定合適的配體與疏水標簽進行結合，從而設計并篩選出具有降解活性的分子，而分子膠水則缺乏設計性，目前大多來源于偶然發現。

醫藥魔方Pro：未來疏水標簽的應用場景有哪些？

徐盛濤博士：運用疏水標簽進行腦內靶蛋白的降解是一種可供嘗試的治療策略。此外，疏水標簽或可運用于不可成藥蛋白的降解以及一些易通過蛋白過量表達誘發耐藥的靶標的降解。

醫藥魔方Pro：展望未來3-5年，HyT降解劑開發會取得哪些突破?

徐盛濤博士：我認為，未來3-5年可能會有更多具有普適性的疏水標簽片段被發現，并且相應的機制也會進一步被闡明。運用這些標簽片段，更多可被降解的蛋白會被報道。更樂觀一點，一些具有獨特優勢的HyT降解劑可能會得到企業的青睞，逐步開始進行臨床轉化。

參考資料：
[1] Shaowen Xie et al. Discovery of Norbornene as a Novel Hydrophobic Tag Applied in Protein Degradation. Angewandte Chemie International Edition. 2023.