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美國 FDA 藥品審評與研究中心（CDER）全球合規高級政策顧問 Brooke Higgins 日前在 ISPE 2023 無菌大會上概述了在無菌工廠檢查中的一些常見問題，以及檢查趨勢。

Higgins 重點關注在培養基灌裝、無菌檢查和環境監測中出現的問題。她表示，“無菌工藝伴隨著高風險”，為確保最終產品的無菌性，需要考慮許多變量，包括潔凈間的設計、消毒程序和實踐、培養基灌裝程序以及對偏差和環境控制趨勢的響應。

根本原因調查不力

Higgins 詳細講述了在因產品小瓶污染導致培養基灌裝多次失敗后發給一家公司的警告信，公司未能找到產品污染的根本原因。

這些培養基灌裝失敗涉及在產品培育過程中發現的大量渾濁小瓶。調查發現，污染是由于心軸冷卻水中存在銅綠假單胞菌或革蘭氏陰性桿菌引起的，心軸是用于生產無菌藥品的吹/灌/封（BFS）設備中使用的軟管。Higgins 表示，在無菌操作和培養基灌裝中，革蘭氏陰性桿菌的存在應該“非常罕見”。

公司通過修復心軸中的漏水并清潔 BFS 斗的外表面作為回復，然后繼續執行單次培養基灌裝以重新驗證生產線。

Higgins 表示，“單次培養基灌裝不足以完成重新認證”，相反，公司需要執行全面的糾正預防措施（CAPA），然后連續運行 3 次才能重新驗證該生產線。“高致病性微生物的存在會導致高風險突變，對患者來說可能是致命的，需要得到緊急有效的補救。”

隨后的根本原因調查得出結論，污染源于某些 BFS 機械的設計缺陷，而不是漏水。

培養基灌裝失敗補救

另一個問題是公司未能對失敗的培養基灌裝進行任何類型的補救。在一個案例中，一家公司“有許多渾濁的小瓶”但沒有進行調查。所涉藥物是在無菌灌裝柜中生產的。

Higgins 表示，“想象一下培養基灌裝失敗，可能有一半的小瓶渾濁，而且沒有采取任何糾正措施。即使無法查明確切的根本原因，也必須確定需要改進的地方。如果沒有，就無法保證可以防止不合格再次發生。”

無菌檢查調查不力

另一趨勢是對失敗的無菌檢查結果的調查不力。在一個案例中，一家公司決定，在未鑒別出微生物的情況下，陽性無菌檢查是由于進行測試的微生物分析員生病而導致的結果，未能進行更全面的調查。

一名健康的分析員隨后進行了測試，批次通過，因此公司宣布不合格的無菌結果無效并放行了該批次。然而這種微生物從未被鑒別出來。

環境監測計劃不足

一些企業沒有對無菌加工區域進行充分的環境監測。在一個涉及到在限制進入隔離系統（RABS）中進行無菌灌裝的案例中，公司在無菌處理間隔離了數千種微生物，但很少鑒別這些微生物。有一年，企業在 ISO 7 區域發現了一種微生物，而該微生物是通過使用企業的照片庫確定的。

Higgins 詢問在場與會者，是否可以根據目檢將微生物鑒別到物種級別，在場沒有人舉手。

RABS 和隔離器

Higgins 最后敦促制藥商采用封閉式隔離系統，例如隔離器和 RABS，以消除潔凈間中的人為干預，并指出潔凈間中人的存在是主要污染源。她補充表示，“希望看到繼續推動改進和增加操作人員與灌裝線的分離，甚至完全去除無菌藥物生產人員。這將大大降低污染的風險。”